強(qiáng)生Amivantamab首 個(gè)NSCLC 3期臨床成功，多家藥企押注EGFR/c-Met賽道

       7月20日，強(qiáng)生（Johnson & Johnson）旗下楊森（Janssen）宣布，其EGFR/MET雙特異性抗體療法Rybrevant（Amivantamab-vmjw）聯(lián)合化療在新診斷EGFR外顯子20插入突變的晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中開(kāi)展的3期PAPILLON研究取得積極結(jié)果，患者無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）出現(xiàn)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性和臨床意義的改善。

       Amivantamab

       Amivantamab是一款人源化EGFR/c-Met雙特異性抗體。它具有多重抗癌作用機(jī)制，不但能夠阻斷EGFR和MET介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)，還可以引導(dǎo)免疫細(xì)胞靶向攜帶激活性和抗性EGFR/MET突變和擴(kuò)增的腫瘤。2021年5月，Amivantamab獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，用于治療鉑類化療期間或之后進(jìn)展的EGFR外顯子20插入突變NSCLC患者。

       在中國(guó)，Amivantamab曾于2020年9月被CDE納入突破性治療品種，用于治療含鉑雙藥化療期間或之后進(jìn)展，或?qū)K化療不耐受的EGFR 20號(hào)外顯子插入突變的轉(zhuǎn)移性或手術(shù)不可切除的非小細(xì)胞肺癌患者。根據(jù)中國(guó)藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)，目前該藥物正在EGFR突變NSCLC患者開(kāi)展多項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)。

       EGFR/c-Met雙靶點(diǎn)藥物市場(chǎng)潛力不容小覷

       肺癌是發(fā)病率及死亡率最高的第一大癌種，中國(guó)每年新發(fā)患者80萬(wàn)，并且仍在以每年3%的增速增長(zhǎng)。在肺癌眾多靶點(diǎn)中，EGFR突變占比最高，在亞洲NSCLC患者中達(dá)40%以上。

       據(jù)弗若斯特沙利文的統(tǒng)計(jì)，全球EGFR-TKIs抑制劑的規(guī)模到2030年將達(dá)到232億美元。如果按照EGFR ex20ins的市場(chǎng)占到所有EGFR抑制劑的10%，2030年EGFR ex20ins抑制劑市場(chǎng)規(guī)模也將突破 20億美元。目前FDA僅批準(zhǔn)了兩款藥物用于EGFR ex20ins,即楊森的Amivantamab和武田的Mobocertinib，整體競(jìng)爭(zhēng)情況良好。

       作為第四款上市的雙抗產(chǎn)品，Amivantamab為其他EGFR/c-Met雙抗藥物走通了上市之路。而從EGFR這個(gè)經(jīng)典靶點(diǎn)的發(fā)展來(lái)看，EGFR/c-Met雙抗或許將成為這個(gè)經(jīng)典靶點(diǎn)迭代開(kāi)發(fā)的方向之一。

       當(dāng)前已有三代EGFR-TKI產(chǎn)品上市，患者用藥后耐藥后機(jī)制復(fù)雜。其中7-15%的患者發(fā)生MET擴(kuò)增，因此靶向EGFR和c-MET的雙抗有望用于EGFR-TKI無(wú)效或耐藥患者。此外，靶向EGFR和c-MET的雙抗同時(shí)抑制兩種信號(hào)通路，聯(lián)合EGFR-TKI有望用于NSCLC一線治療。Amivantamab在這兩個(gè)方向都開(kāi)展了相關(guān)探索并取得了積極的結(jié)果。

       2022年WCLC會(huì)議公布了Amivantamab CHRYSALIS研究的相關(guān)數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)顯示：在EGFR TKI耐藥后的NSCLC患者，采用Amivantamab+Lazertinib（三代EGFR TKI）+含鉑化療的聯(lián)合方案, 顯示出非常高的有效率，ORR為50%，安全耐受；Amivantamab+Lazertinib聯(lián)合方案用于EGFR突變初治患者，ORR高達(dá)100%，截止2022年6月，患者中位隨訪時(shí)間為28個(gè)月，mDOR及mPFS仍未達(dá)到，預(yù)示著Amivantamab聯(lián)合Lazertinib用于EGFR敏感突變NSCLC一線治療，mDOR和mPFS將超過(guò)28個(gè)月。

       基于Amivantamab優(yōu)異的數(shù)據(jù)，預(yù)計(jì)EGFR/c-Met雙抗藥物有望成為EGFR領(lǐng)域下一代重磅產(chǎn)品，僅三代EGFR耐藥后市場(chǎng)有望達(dá)到30億美元以上，如果Amivantamab聯(lián)合Lazertinib在一線頭對(duì)頭研究中展現(xiàn)出較奧希替尼更優(yōu)的效果，則其市場(chǎng)空間有望達(dá)到50-100億美元。

       多家藥企布局EGFR/c-Met賽道

       藥渡數(shù)據(jù)顯示，當(dāng)前全球共有 7個(gè)尚在活躍狀態(tài)的臨床階段 EGFR/c-Met 雙靶點(diǎn)藥物，強(qiáng)生的埃萬(wàn)妥單抗（Amivantamab）已經(jīng)獲批上市。

       國(guó)內(nèi)企業(yè)中，岸邁生物、貝達(dá)藥業(yè)、嘉和生物、和翰森制藥這4家企業(yè)有臨床布局；國(guó)外企業(yè)中，對(duì)于同時(shí)擁有一代和三代EGFR TKI的阿斯利康，自然不會(huì)錯(cuò)過(guò)此賽道。但阿斯利康另辟蹊徑，選擇同時(shí)布局雙抗ADC AZD9592和放 射性核素偶聯(lián)藥物 FPI-2068，為EGFR-TKI耐藥開(kāi)發(fā)新的解決方案。

       01    EMB-01

       EMB-01是基于岸邁生物專有的FIT Ig?平臺(tái)開(kāi)發(fā)的新型雙特異性抗體，可同時(shí)靶向腫瘤細(xì)胞表面EGFR和c-Met，正在美國(guó)和中國(guó)同時(shí)進(jìn)行針對(duì)非小細(xì)胞肺癌和多個(gè)胃腸道腫瘤的I/II期臨床試驗(yàn)。

       2022年6月，EMB-01和泰瑞沙?針對(duì)非小細(xì)胞肺癌聯(lián)合用藥Ib/II期人體臨床研究獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，旨在評(píng)估EMB-01與泰瑞沙?聯(lián)合用藥應(yīng)用于EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌患者中的安全性和耐受性，同時(shí)會(huì)評(píng)估EMB-01在聯(lián)合用藥中的藥代動(dòng)力學(xué)、免疫原性和抗腫瘤活性。與單抗相比，EMB-01顯示出對(duì)EGFR和c-Met通路下游信號(hào)的更廣泛抑制，以及在各種PDX腫瘤模型中更有效和更持久的體內(nèi)抗腫瘤功效。這種增強(qiáng)的效力可能是由EMB-01介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞中EGFR和c-Met的共降解驅(qū)動(dòng)的。

       02   MCLA-129

       MCLA-129 是基于Merus公司的Biclonics?技術(shù)平臺(tái)研發(fā)的EGFR和c-MET雙靶點(diǎn)的雙特異性抗體。2019年1月，貝達(dá)藥業(yè)宣布與Merus公司就MCLA-129項(xiàng)目達(dá)成戰(zhàn)略合作，Merus公司獨(dú)家授權(quán)許可貝達(dá)藥業(yè)MCLA-129項(xiàng)目在中國(guó)的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權(quán)益。

       臨床前數(shù)據(jù)顯示，在異種移植腫瘤模型中，MCLA-129可以有效治療TKI耐藥的非小細(xì)胞肺癌。MCLA-129在設(shè)計(jì)上有兩種相互補(bǔ)充的作用機(jī)制：既可以通過(guò)阻斷信號(hào)通路使腫瘤停止生長(zhǎng)，還可以通過(guò)募集和增強(qiáng)免疫效應(yīng)細(xì)胞來(lái)消除腫瘤。今年5月，MCLA-129聯(lián)合貝達(dá)三代EGFR-TKI甲磺酸貝福替尼膠囊臨床試驗(yàn)申請(qǐng)已獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局受理, 擬用于EGFR外顯子19缺失或外顯子21（L858R）置換突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）成人患者的治療。

       03   GB263T

       GB263T是全球首 個(gè)EGFR/c-Met/c-Met三特異性抗體，靶向EGFR和兩個(gè)不同c-Met表位，這一設(shè)計(jì)是為了增強(qiáng)其安全性和有效性。因此，GB263T具有高度差異化的設(shè)計(jì)，表現(xiàn)出多種作用機(jī)制，可同時(shí)抑制原發(fā)性及繼發(fā)性EGFR突變及c-Met信號(hào)通路。

       臨床前研究表明，與Amivantamab (JNJ-372) 類似物相比，GB263T有效地阻斷了EGFR和c-MET的配體誘導(dǎo)磷酸化，并顯示出對(duì)EGFR和c-Met信號(hào)通路更佳的雙重抑制。同時(shí)，GB263T有效誘導(dǎo)了EGFR和c-Met的內(nèi)吞，并顯著降低EGFR與c-Met的蛋白表達(dá)水平。在EGFR外顯子20插入、EGFR外顯子19缺失，以及C797S突變和各種c-Met表達(dá)異常等幾種不同的腫瘤模型中， GB263T均表現(xiàn)出顯著的劑量依賴性腫瘤抑制作用。2022年10月14日， GB263T的I/II期臨床試驗(yàn)達(dá)成中國(guó)首例患者給藥，用于晚期非小細(xì)胞肺癌和其他實(shí)體瘤患者的治療。

       04   PM1080

       PM1080（HS-20117）是翰森制藥從普米斯生物普米斯生物技術(shù)(珠海)有限公司引進(jìn)的 1 類新藥。PM1080是一種EGFR/c-Met雙特異性抗體藥物，具有能夠同時(shí)阻斷EGFR和c-Met的信號(hào)傳導(dǎo)，抑制腫瘤生長(zhǎng)和存活等作用的治療潛力。翰森制藥引進(jìn)PM1080，旨在進(jìn)一步開(kāi)發(fā)其單藥或與該公司的三代EGFR-TKI阿美替尼聯(lián)用的臨床價(jià)值。今年7月5日，PM1080首次啟動(dòng)臨床，針對(duì)晚期惡性實(shí)體瘤。

       05   AZD9592

       AZD9592是阿斯利康基于自有ADC平臺(tái)開(kāi)發(fā)的一款EGFR/c-Met 雙靶點(diǎn)ADC藥物 ，采用新型拓?fù)洚悩?gòu)酶1載荷，旨在解決奧希替尼耐藥問(wèn)題。AZD9592于2022年12月22日首次啟動(dòng)了一項(xiàng)國(guó)際多中心I期臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估在AZD9592在晚期實(shí)體瘤患者中作為單一療法或與奧希替尼聯(lián)用的有效性及安全性。當(dāng)前試驗(yàn)正在開(kāi)展中，預(yù)計(jì)于2024年10月完成試驗(yàn)的主要指標(biāo)。今年3月9日，據(jù)CDE官網(wǎng)顯示，阿斯利康EGFR/c-Met雙靶點(diǎn)ADC國(guó)內(nèi)申報(bào)臨床，擬用于單藥和與抗癌藥物聯(lián)合用藥治療晚期實(shí)體瘤。

       參考來(lái)源

       CDE官網(wǎng)

       各公司官網(wǎng)

       Treatment with RYBREVANT? (amivantamab-vmjw) Plus Chemotherapy Resulted in Statistically Significant and Clinically Meaningful Improvement in Progression-Free Survival in Patients with Newly Diagnosed EGFR Exon 20 Insertion Mutation-Positive Non-Small Cel.Retrieved Jul 17，2023, From https://www.janssen.com/treatment-rybrevant-amivantamab-vmjw-plus-chemotherapy-resulted-statistically-significant-and

       A Novel Bispecific Antibody Targeting EGFR and c-Met Is Effective against EGFR Inhibitor-Resistant Lung Tumors. AACR.2016.

       Amivantamab and Lazertinib in Treatment-Na?ve EGFR-Mutant Non-small Cell Lung Cancer （NSCLC）. 2022WCLC,P1.16-01

       Amivantamab and lazertinib in patients with EGFR-mutant non-small cell lung (NSCLC) after progression on osimertinib and platinum-based chemotherapy: Updated results from CHRYSALIS-2. ASCO 2022. Abs9006.