“子宮內(nèi)膜異位癥”福音-葆正醫(yī)藥Linzagolix中國(guó)關(guān)鍵3期完成首例入組！

       2023年7月14日，上海葆正醫(yī)藥科技有限公司（以下簡(jiǎn)稱：葆正醫(yī)藥）宣布其申辦的BG2109（Linzagolix）治療絕經(jīng)前女性子宮內(nèi)膜異位癥（以下簡(jiǎn)稱“內(nèi)異癥”）相關(guān)疼痛的中國(guó)III期臨床試驗(yàn)（藥物臨床試驗(yàn)登記平臺(tái)：CTR20230985）迎來首例受試者入組。Linzagolix是由日本(KISSEI PHARMACEUTICAL CO.,LTD.)原研并授權(quán)葆正醫(yī)藥在大中華地區(qū)獨(dú)家開發(fā)的新型口服非肽類促性腺激素釋放激素（GnRH）受體拮抗劑。Linzagolix將提供全新的內(nèi)異癥長(zhǎng)期管理方案，有望成為下一個(gè)“金標(biāo)準(zhǔn)”。

       在全球范圍內(nèi)針對(duì)GnRH靶點(diǎn)開發(fā)的治療內(nèi)異癥藥物有注射用GnRH激動(dòng)劑及口服GnRH拮抗劑。GnRH激動(dòng)劑為注射劑，顯著降低血雌激素水平，可以強(qiáng)效減輕內(nèi)異癥相關(guān)疼痛癥狀，一定程度縮小內(nèi)異癥病灶，曾被《子宮膜異位癥長(zhǎng)期管理中國(guó)專家共識(shí)》認(rèn)為是當(dāng)前內(nèi)異癥藥物治療的“金標(biāo)準(zhǔn)”[1]，至今仍被認(rèn)為是內(nèi)異癥藥物治療最有效的方法。但GnRH激動(dòng)劑由于其藥理特性，存在“點(diǎn)火效應(yīng)”、給藥不方便等問題，限制了其長(zhǎng)期應(yīng)用[2,3]。Linzagolix作為一種新型非肽類GnRH受體拮抗劑，可直接與垂體GnRH受體競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，呈劑量依賴性地迅速誘導(dǎo)黃體生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）、及其下游雌激素（E2）水平下降，發(fā)揮藥效。其低劑量（100mg/每日一次）可維持E2水平在“治療窗”，既可以有效控制癥狀，又不會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的骨密度下降，因而可單獨(dú)長(zhǎng)期使用；高劑量（200mg）聯(lián)合反向添加雌孕激素，發(fā)揮最 佳療效及安全性，可以用于內(nèi)異癥的長(zhǎng)期使用；高劑量（200mg）完全抑制E2，不聯(lián)合反向添加情況下可以單藥短期使用，發(fā)揮其快速起效、減輕癥狀的作用。Linzagolix可以從多個(gè)維度彌補(bǔ)現(xiàn)有GnRH激動(dòng)劑的不足，有望取代GnRH激動(dòng)劑成為內(nèi)異癥藥物治療新的“金標(biāo)準(zhǔn)”，并且真正的為內(nèi)異癥長(zhǎng)期管理提供有力武器。在一項(xiàng)美國(guó)和歐洲納入了328例內(nèi)異癥受試者中評(píng)估Linzagolix的療效和安全性的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、IIb期、劑量范圍探索研究（EDELWEISS）[4]，結(jié)果表明，Linzagolix顯著改善內(nèi)異癥相關(guān)疼痛：75mg、100mg或200 mg的劑量均顯著改善總體盆腔痛；在痛經(jīng)（Dysmenorrhea，DYS）方面，Linzagolix 75 mg及以上劑量組的響應(yīng)率具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，以200 mg組的響應(yīng)率最高；在非經(jīng)期盆腔疼痛（Non-Menstrual Pelvic Pain，NMPP）方面，75 mg組和100 mg組響應(yīng)率有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，第24周時(shí)，效果維持或進(jìn)一步改善；此外，75 mg、100 mg和200 mg顯著并持續(xù)改善了排便痛和患者的健康狀況（Quality of Life，QoL）；而200 mg還顯著改善性 交痛。同時(shí)，Linzagolix的安全性良好，治療24周后骨密度（BMD）較基線下降，呈劑量依賴性，50mg及75mg組均<1%，最高在200mg組為2.6%。

       復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院前院長(zhǎng)：徐叢劍教授

       作為L(zhǎng)inzagolix中國(guó)內(nèi)異癥III期臨床試驗(yàn)主要研究者、復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院前院長(zhǎng)徐叢劍教授指出：子宮內(nèi)膜異位癥俗稱“不死的癌癥”，嚴(yán)重影響育齡女性的生殖健康、降低工作效率與生活質(zhì)量，增加社會(huì)負(fù)擔(dān)。藥物治療應(yīng)該成為其臨床治療手段的重要選項(xiàng)。在婦產(chǎn)科臨床實(shí)踐中應(yīng)以患者為中心，不斷探索內(nèi)異癥個(gè)體化、安全高效、經(jīng)濟(jì)方便、可長(zhǎng)期使用的藥物治療方案。葆正醫(yī)藥引入國(guó)內(nèi)的海外原研GnRH拮抗劑——Linzagolix，國(guó)外研究顯示可顯著改善痛經(jīng)、非經(jīng)期盆腔痛等，且安全性可控。作為目前全球唯一可提供靈活劑量方案的口服GnRH拮抗劑，醫(yī)生可以根據(jù)不同患者的不同病情選擇個(gè)體化方案。期望中國(guó)III期試驗(yàn)順利開展，使新藥盡快獲批上市，造福廣大內(nèi)異癥患者。

       葆正醫(yī)藥創(chuàng)始人：季寶華先生

       寄語：葆正醫(yī)藥-為“她”而來，專注于中國(guó)女性健康，深耕擁有巨大臨床未滿足需求的婦科及生殖健康領(lǐng)域，深刻洞悉女性需求和臨床挑戰(zhàn)，致力于為女性健康領(lǐng)域問題提供全方位解決方案。目前通過推動(dòng)自主研發(fā)及引進(jìn)的雙輪驅(qū)動(dòng)，已搭建藥物、保健品、醫(yī)療器械研發(fā)的臨床及商業(yè)化平臺(tái)。子宮肌瘤、內(nèi)異癥占據(jù)了中國(guó)育齡女性疾病負(fù)擔(dān)前三位中的兩位[5]。因此，葆正醫(yī)藥首先引進(jìn)Linzagolix核心產(chǎn)品，將為患有子宮肌瘤、內(nèi)異癥、不孕不育等女性提供更好的治療方案。葆正醫(yī)藥將持續(xù)致力于解決臨床痛點(diǎn)，積極響應(yīng)并實(shí)踐國(guó)務(wù)院《中國(guó)婦女發(fā)展綱要（2021－2030年）》和《中國(guó)兒童發(fā)展綱要（2021－2030年）》，提升廣大女性人群的獲得感、幸福感、安全感。

       子宮內(nèi)膜異位癥簡(jiǎn)介：

       內(nèi)異癥是生育年齡女性的多發(fā)病、常見病，具有性激素依賴的特點(diǎn)。內(nèi)異癥的臨床表現(xiàn)多樣，其中最為重要和影響巨大的是疼痛（常與經(jīng)期相關(guān)）和不孕。內(nèi)異癥嚴(yán)重影響患者的生理、心理、性愛、交際、生育，并帶來沉重的家庭、社會(huì)經(jīng)濟(jì)及國(guó)家發(fā)展負(fù)擔(dān)?，F(xiàn)有的內(nèi)異癥的治療手段主要包括手術(shù)和藥物，均不能從根本上為患者提供有效安全且可長(zhǎng)期使用的治療手段。手術(shù)治療可切除肉眼可見的病變，但因疾病本身發(fā)病機(jī)制不明朗，術(shù)后復(fù)發(fā)率居高不下（術(shù)后復(fù)發(fā)率每年增10%，術(shù)后5年累積復(fù)發(fā)率為?50%[1,6]），且手術(shù)容易引發(fā)腸道、泌尿道和血管并發(fā)癥。當(dāng)前各種治療藥物（常用藥物：非甾體抗炎藥類、復(fù)方口服避孕藥、孕激素類、GnRH激動(dòng)劑）存在各自缺陷，患者可能因療效不佳或者不能耐受副作用等情況而停止治療，使得病情失去監(jiān)控，再次反復(fù)。

       參考文獻(xiàn)：[1]2018年《子宮內(nèi)膜異位癥長(zhǎng)期管理中國(guó)專家共識(shí)》.[2]不同促性腺激素釋放激素類似物對(duì)垂體反應(yīng)性的作用--《生殖醫(yī)學(xué)雜志》2017年11期.

       [3]DailyMed - ZOLADEX- goserelin acetate implant. https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=a906a5bd-d2ec-4e35-8962-c0c86c637630.

       [4]Jacques Donnez, Hugh S. Taylor, et.al. Treatment of endometriosis associated pain with linzagolix, an oral gonadotropin-releasing hormone–antagonist: a randomized clinical trial. Fertility and Sterility Vol. 114, No. 1, July 2020 0015-0282

       [5]吉寧,劉世煒,曾新穎等. 2016年中國(guó)婦科疾病的疾病負(fù)擔(dān)研究.?中華婦產(chǎn)科雜志. 2018;53(5):313-318.[6]中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)婦產(chǎn)科醫(yī)師分會(huì)中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)子宮內(nèi)膜異位癥協(xié)作組. 2021_子宮內(nèi)膜異位癥診治指南（第三版）