27億美元再加BUFF，強(qiáng)生會(huì)成為下一個(gè)腫瘤之王嗎？

       近日，Nanobiotix公司宣布，已與強(qiáng)生達(dá)成合作，雙方共同開發(fā)和商業(yè)化潛在的FIC放射增強(qiáng)劑NBTXR3。

來源：Nanobiotix官網(wǎng)

       根據(jù)協(xié)議條款，Nanobiotix將保持對(duì)NBTXR3治療頭頸鱗狀細(xì)胞癌的III期NANORAY-312研究和所有其他目前正在進(jìn)行的研究以及NBTXR3制造、臨床供應(yīng)和初始商業(yè)供應(yīng)的運(yùn)營(yíng)控制。強(qiáng)生將全面負(fù)責(zé)評(píng)估NBTXR3在肺癌三期患者中的初步II期研究，并將有權(quán)接管目前由Nanobiotix領(lǐng)導(dǎo)的研究。

       作為回報(bào)，Nanobiotix將獲得6000萬美元的現(xiàn)金和運(yùn)營(yíng)支持、3000萬美元股權(quán)投資、高達(dá)18億美元的開發(fā)、監(jiān)管和銷售里程碑付款，以及基于產(chǎn)品銷售額的兩位數(shù)分級(jí)版稅。此外，強(qiáng)生還有權(quán)自行決定開發(fā)5個(gè)新的適應(yīng)癥，潛在里程金高達(dá)6.5億美元，以及Nanobiotix聯(lián)合開發(fā)的適應(yīng)癥每個(gè)潛在里程金高達(dá)2.2億美元，合計(jì)超27億美元。

       NBTXR3作為一種新型抗腫瘤藥物，由功能化二氧化鉿（HfO2）納米顆粒組成，經(jīng)由一次性瘤內(nèi)注射給藥并通過放射療法激活，誘導(dǎo)被注射腫瘤內(nèi)的腫瘤細(xì)胞死亡，隨后觸發(fā)適應(yīng)性免疫反應(yīng)和長(zhǎng)期的抗癌記憶。得益于該物理作用機(jī)制，Nanobiotix公司認(rèn)為NBTXR3可以擴(kuò)展到任何可以通過放療治療的實(shí)體腫瘤和任何聯(lián)合治療方案中，特別是與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合。

       來源：Nanobiotix官網(wǎng)

       目前，針對(duì)實(shí)體瘤適應(yīng)癥的數(shù)項(xiàng)研究正在對(duì)NBTXR3進(jìn)行評(píng)估，其中包括一項(xiàng)評(píng)估NBTXR3治療局部晚期頭頸部癌患者的全球性III期關(guān)鍵研究。另外，NBTXR3與抗pd-1免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合用于轉(zhuǎn)移性腫瘤患者的全身性藥物的療效也在評(píng)估中。

       對(duì)強(qiáng)生來說，腫瘤板塊已成長(zhǎng)為支撐公司收入增長(zhǎng)的核心。

       據(jù)強(qiáng)生2022年年報(bào)，制藥板塊收入約526億美元，其中腫瘤學(xué)產(chǎn)品收入159億美元，同比增長(zhǎng)9.9%，占制藥業(yè)務(wù)營(yíng)收的31%，僅次于核心板塊免疫學(xué)169億美元，頗有趕超之勢(shì)。

       在今年的JPM大會(huì)上，強(qiáng)生表示將擴(kuò)大腫瘤領(lǐng)域的收購計(jì)劃。此次以超27億美元與Nanobiotix合作，為腫瘤管線再添BUFF，那么，強(qiáng)生能成為下一個(gè)腫瘤之王嗎？我們從其腫瘤管線略窺一二。

       多發(fā)性骨髓瘤

       一夫當(dāng)關(guān)，萬夫莫開

       多發(fā)性骨髓瘤（MM）是一種常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，是繼非霍奇金淋巴瘤之后的第二大血液系統(tǒng)惡性腫瘤，以骨髓中克隆性漿細(xì)胞惡性增殖為主要特征，多發(fā)于中、老年人，大約80%的患者超過60歲。MM起病緩慢，早期容易被誤診，其危害巨大，患者常伴有多發(fā)性溶骨性損害、高鈣血癥、貧血、腎 臟損害、免疫功能低下，常出現(xiàn)反復(fù)感染等。

       01   硼替佐米

       硼替佐米（Velcade）是強(qiáng)生在MM領(lǐng)域布局的第一款產(chǎn)品，是一種蛋白酶體復(fù)合物抑制劑，也是全球第一個(gè)獲批上市的含有硼酸片段的小分子化學(xué)藥。2003年5月，硼替佐米獲FDA批準(zhǔn)上市，用于MM的治療。2005年，在中國(guó)獲批上市，商品名為“萬珂”。

       硼替佐米作為MM的突破性藥物，具有起效快、療效顯著等優(yōu)勢(shì)。上市5年內(nèi)，硼替佐米便從MM三線治療遷移至一線治療地位，不論是在新發(fā)還是復(fù)發(fā)MM患者中，硼替佐米都是一線用藥。2008年，硼替佐米全球銷售額超過10億美元，成為名副其實(shí)的重磅炸 彈。自上市以來，硼替佐米累計(jì)為強(qiáng)生貢獻(xiàn)了超150億美元的收入。在帶來可觀銷售收入的同時(shí)，硼替佐米也奠定了強(qiáng)生在血液瘤的地位。

       02   達(dá)雷妥尤單抗（Darzalex）

       2015年，硼替佐米專利到期后，強(qiáng)生同年接著推出了達(dá)雷妥尤單抗，這是全球首 個(gè)靶向CD38的抗體藥物。它能以高親和力的方式，特異性識(shí)別在MM惡性漿細(xì)胞上高表達(dá)的CD38，進(jìn)而通過多種免疫介導(dǎo)機(jī)制來誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的死亡。根據(jù)臨床試驗(yàn)結(jié)果，在針對(duì)所有療法都已經(jīng)產(chǎn)生耐藥的患者中，達(dá)雷妥尤單抗能夠達(dá)到42.8%的客觀緩解率（ORR）。

       在獲批上市4年后，達(dá)雷妥尤單抗已經(jīng)完成了在MM領(lǐng)域末線治療至一線治療的跨越，目前已在全球多個(gè)國(guó)家獲批上市, 惠及廣泛的患者群體。

       03   西達(dá)基奧侖賽（Carvykti）

       西達(dá)基奧侖賽是由強(qiáng)生和傳奇生物聯(lián)合開發(fā)的一款靶向BCMA的CAR-T，于2022年獲FDA批準(zhǔn)上市，成為治療MM的又一重磅產(chǎn)品。BCMA是多發(fā)性骨髓瘤最重要的靶點(diǎn)之一，也是CAR-T療法領(lǐng)域第二大熱門靶點(diǎn)。

       研究顯示，對(duì)于接受過多線治療的患者，Carvykti的ORR仍能達(dá)到98%，完全緩解率（CR）為80%，療效相當(dāng)驚艷。

       據(jù)傳奇生物財(cái)報(bào)披露，Carvykti上市首年銷售額為1.34億美元，目前Carvykti處于市場(chǎng)滲透階段。

       04   Teclistamab（BCMA/CD3雙抗）

       去年10月份，強(qiáng)生的BCMA/CD3雙抗Teclistamab獲FDA批準(zhǔn)上市，適應(yīng)癥為末線治療MM。雖然Teclistamab的療效（ORR為61.8%）不及Carvykti，但是對(duì)于CAR-T治療后復(fù)發(fā)的MM患者，Teclistamab還能起效，因此，Carvykti能夠覆蓋更廣泛的患者群體。

       05   Talquetamab（GPRC5DxCD3雙抗）

       Talquetamab是強(qiáng)生MM領(lǐng)域另一款寄予厚望的產(chǎn)品，于2022年末向FDA提交了上市申請(qǐng)，其在三級(jí)高難治性MM患者中展現(xiàn)出了非常好的療效。

       強(qiáng)生通過單抗、雙抗、CAR-T產(chǎn)品矩陣的聯(lián)合策略，旨在重新定義MM的治療格局，頗有“一夫當(dāng)關(guān)，萬夫莫開”的氣勢(shì)。

       前列腺癌

       持續(xù)深耕，充分挖掘

       前列腺癌也是強(qiáng)生重點(diǎn)布局領(lǐng)域。前列腺癌是美國(guó)男性中第二大常見癌癥，美國(guó)國(guó)家癌癥研究所（NCI）估計(jì)，發(fā)病率為500例/百萬人，僅次于肺癌。大約10%至20%的前列腺癌是去勢(shì)抵抗性的，這些患者中有多達(dá)90%的人會(huì)發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致疼痛、骨折和脊髓壓迫。對(duì)發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者來說，其相對(duì)5年生存率為30%。所以延遲非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（NM-CRPC）患者的癌癥轉(zhuǎn)移至關(guān)重要。強(qiáng)生在前列腺癌的產(chǎn)品線較為豐富。

       01   阿比特龍（Zytiga）

       阿比特龍于2011年獲FDA批準(zhǔn)用于治療去勢(shì)抵抗性前列腺癌（CRPC）患者，這是一種雄激素合成抑制劑。阿比特龍可使前列腺癌患者體內(nèi)前列腺特異性抗原水平顯著下降，利于腫瘤萎縮，可顯著延長(zhǎng)患者生命。因此，阿比特龍上市不久便得到認(rèn)可，銷售額迅速增長(zhǎng)，成為強(qiáng)生公司的又一重磅炸 彈。

       02   阿帕他胺（Erleada）

       2018年，阿比特龍美國(guó)專利到期，阿帕他胺成功接棒。這是一款雄激素受體抑制劑，它能阻斷雄激素的作用，抑制腫瘤生長(zhǎng)。阿帕他胺于2018年獲FDA批準(zhǔn)用于NM-CRPC患者的治療。研究結(jié)果顯示，在經(jīng)過促性腺激素釋放激素（GnRH）類似物療法，或進(jìn)行雙側(cè)睪丸切除術(shù)（手術(shù)去勢(shì)）治療的患者中，Erleada將腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了72%（HR=0.28; 95%CI, 0.23-0.35; P<0.0001）。Erleada組患者的中位無轉(zhuǎn)移生存期（MFS）為40.5個(gè)月，而安慰劑組患者為16.2個(gè)月，增加了超過兩年。

       阿帕他胺是強(qiáng)生腫瘤管線中2022年增勢(shì)最 好的產(chǎn)品，以45.7%的增速實(shí)現(xiàn)了18.81億美元的銷售額。阿帕他胺曾被EvalutePharma評(píng)為最有價(jià)值的研發(fā)項(xiàng)目。

       03   尼拉帕利醋酸阿比特龍片（Akeega）

       2016年，強(qiáng)生從Tesaro（已被GSK收購）和再鼎手中拿到了PARP抑制劑尼拉帕尼（niraparib）用于前列腺癌的全球范圍內(nèi)的開發(fā)授權(quán)。

       今年3月，強(qiáng)生向FDA遞交了Akeega（尼拉帕利醋酸阿比特龍片）的新藥上市申請(qǐng)，用于治療BRCA陽性mCRPC患者。Akeega是一種由尼拉帕利和阿比特龍構(gòu)成的雙效片劑，此前已獲歐洲藥品管理局人用藥品委員會(huì)（CHMP）批準(zhǔn)，用于治療攜帶BRCA1/2基因突變的mCRPC。

       在一項(xiàng)名為MAGNITUDE的III期、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的多中心臨床研究中，試驗(yàn)評(píng)估了Akeega聯(lián)合強(qiáng)的松（AAP）一線治療伴或不伴同源重組修復(fù)（HRR）相關(guān)基因突變的mCRPC患者的安全性和療效。結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，Akeega聯(lián)合強(qiáng)的松顯著延長(zhǎng)了HRR陽性患者的至癥狀進(jìn)展時(shí)間（TSP）和至開始細(xì)胞毒 性化療的時(shí)間（TCC），具有BRCA突變的HRR陽性患者的TSP出現(xiàn)了大幅改善。此外，HRR陽性和攜帶BRCA突變的患者rPFS均得到了改善，這些變化具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

       肺癌

       產(chǎn)品組合，建立護(hù)城河

       在肺癌領(lǐng)域，強(qiáng)生的目標(biāo)在于圍繞著EGFR外顯子20突變靶向藥Rybrevant（Amivantamab）建立最 佳組合，用于EGFR突變非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）所有治療。

       Rybrevant是一種靶向作用于EGFR和MET突變的雙特異性抗體，于2021年5月，獲FDA加速批準(zhǔn)，用于治療鉑類化療后進(jìn)展的EGFR 20號(hào)外顯子插入突變的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。

       此前強(qiáng)生開展了Rybrevant和Lazertinib聯(lián)合化療治療EGFR突變復(fù)發(fā)/難治性NSCLC患者的Ib/II期CHRYSALIS-2研究。Lazertinib是一款第三代EGFR小分子抑制劑，同樣由強(qiáng)生研發(fā)。

       CHRYSALIS-2研究結(jié)果顯示，在攜帶EGFR 19號(hào)外顯子或L858R突變的晚期NSCLC患者中，中位隨訪7.1個(gè)月后，這兩款藥物聯(lián)合鉑類化療的ORR達(dá)到50%，20例患者中有15例仍在接受治療。該聯(lián)合療法的安全性和耐藥性良好。目前，圍繞Rybrevant正在進(jìn)行多項(xiàng)臨床試驗(yàn)。強(qiáng)生旨在通過形成產(chǎn)品組合的形式對(duì)抗競(jìng)品，來建立NSCLC領(lǐng)域的護(hù)城河。

       作為腫瘤領(lǐng)域的后來者，強(qiáng)生已順利將公司制藥業(yè)務(wù)的重心轉(zhuǎn)向腫瘤領(lǐng)域，并且正在逐步建立起自身在腫瘤業(yè)務(wù)中的優(yōu)勢(shì)。在多發(fā)性骨髓瘤領(lǐng)域，強(qiáng)生通過壟斷式的布局，為自己謀求了更多安全感，讓后來者很難再找到突圍的縫隙。在其他癌種領(lǐng)域，強(qiáng)生也在立足于臨床，推動(dòng)創(chuàng)新療法上市，致力于滿足臨床未竟需求。未來，強(qiáng)生將圍繞核心疾病領(lǐng)域繼續(xù)變革癌癥臨床治療模式，下一個(gè)腫瘤之王會(huì)花落強(qiáng)生嗎？我們拭目以待。

       參考來源

       https://ir.nanobiotix.com/news-releases/news-release-details/nanobiotix-announces-first-patient-enrolled-nanoray-312-global.

       李恒.硼替佐米的研究進(jìn)展[J].廣州化工,2020,48(06):17-19.

       https://www.jnj.com/darzalex-daratumumab-shows-overall-survival-benefit-and-continued-improvement-in-progression-free-survival-in-patients-with-newly-diagnosed-multiple-myeloma-who-are-ineligible-for-transplant.

       FDA approves new treatment for a certain type of prostate cancer using novel clinical trial endpoint.

       ERLEADA (apalutamide), a Next-Generation Androgen Receptor Inhibitor, Granted U.S. FDA Approval for the Treatment of Patients with Non-Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer.

       https://www.prnewswire.com/news-releases/janssen-submits-new-drug-application-to-the-us-food-and-drug-administration-seeking-approval-of-niraparib-and-abiraterone-acetate-dual-action-tablet-plus-prednisone-as-a-first-line-targeted-treatment-for-patients-with-metastat-301759480.htm.