盤點：生物仿制藥命名歷史與規(guī)則

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作者：哥哈骎來源：藥渡

2023-07-17

生物仿制藥的非專有名中，除了標(biāo)識活性成分的非專有名之后，還存在著四個看上去毫無瓜葛的后綴字母。例如超級重磅炸彈修美樂的第一款上市生物仿制藥Amjevita?，他的非專有名就是Adalimumab-atto。前面是Adalimumab阿達(dá)木單抗，那么atto的后綴又是什么作用呢？

生物仿制藥的非專有名（nonproprietary name）中，除了標(biāo)識活性成分的非專有名之后，還存在著四個看上去毫無瓜葛的后綴字母。例如超級重磅炸彈修美樂（Humira®）的第一款上市生物仿制藥Amjevita®，他的非專有名就是Adalimumab-atto。前面是Adalimumab阿達(dá)木單抗，那么atto的后綴又是什么作用呢？

Adalimumab-atto

圖片來源：Amjevitapro.com

簡短來說，atto這個后綴區(qū)分了生物仿制藥產(chǎn)品（即AmjevitaTM）和參考生物制劑（亦稱參考產(chǎn)品，原研生物產(chǎn)品等，即Humira®）。Atto后綴提醒醫(yī)師和使用者，此阿達(dá)木單抗非彼阿達(dá)木單抗，盡管從分子角度看是一樣的，但是兩款產(chǎn)品并不相同，不能像小分子原研藥和仿制藥之間那樣劃等號。

生物仿制藥的命名規(guī)則，在過去的幾年間發(fā)生了一些演變。在了解生物仿制藥命名之前，有一個原則需要搞清楚，即生物仿制藥不一定可以與參考產(chǎn)品（品牌生物制劑）互換。盡管兩者之間不具備臨床意義上的差異，但與小分子仿制藥與原研藥之間的關(guān)系不同，生物仿制藥與品牌生物產(chǎn)品之間的關(guān)系并不一定是“可互換”（interchangeable）的。獲取“可互換性”（interchangeability）的生物仿制藥，只是這個團(tuán)體中間的一小部分。

生物仿制藥因為源自活細(xì)胞，因此盡管在分子結(jié)構(gòu)上與參考產(chǎn)品相同，并且在臨床效果上沒有差異，但仍然可以存在諸如免疫原性等輔助作用上的差異。與小分子仿制藥不同，生物仿制藥在制造和穩(wěn)定性方面與參考產(chǎn)品存在差異，就連不同的生物仿制藥之間也存在不同?？紤]到這些可能導(dǎo)致藥物存在差異的因素，即便在活性物質(zhì)名稱的選擇上，也需要將它們特別標(biāo)注，避免藥物選擇上的錯誤，同時保證在跟蹤記錄藥物不良反應(yīng)的pharmacovigilance（藥物警戒）中區(qū)分彼此。因此對于生物仿制藥的命名，F(xiàn)DA規(guī)定了“核心名稱（core name，指活性成分的分子名稱）”加“四位字母后綴”的方式。注意，藥物警戒是FDA強調(diào)的重點。

FDA批準(zhǔn)的第一個生物仿制藥是艾滋病藥物非格司亭（Filgrastim）產(chǎn)品 Zarxio®，該產(chǎn)品于 2015 年 3 月授權(quán)給Sandoz。當(dāng)該產(chǎn)品獲得批準(zhǔn)時，它的命名采用了在非專有核心名稱“非格司亭”后面綴上“sndz”這樣的“占位符”，即Filgrastim-sndz。Sndz的詞源非常明顯，對應(yīng)的就是Sandoz。當(dāng)時對于生物仿制藥的命名規(guī)定仍然在探討之中。盡管針對Zarxio®的后綴名還有其它提議，但“-sndz”與《公共衛(wèi)生服務(wù)法》第 351 節(jié)中的任何內(nèi)容都不沖突，符合美國 (USAN，United States Adopted Name) 指導(dǎo)原則的法案。其整個衍生名稱Filgrastim-sndz在本質(zhì)上仍然被認(rèn)為是非專有的。

圖片來源：Zarxio.com

但生物仿制藥命名規(guī)則到了2016年就發(fā)生了變化。引發(fā)規(guī)則變化的生物仿制藥是消炎藥Remicade®（infliximab）的生物仿制藥Inflectra，后者是原研生物產(chǎn)品Remicade® 的第一個生物仿制藥，制藥商為其指定了infliximab-dyyb的名稱，其后綴dyyb看不出有任何指代意義。

圖片來源：Vinmec

情況的變化來自于FDA在之前的2015年8月份發(fā)布的《生物制品的非專有命名》（Nonproprietary Naming of Biological Products）指南草案。

指南詳細(xì)規(guī)定

該指南指出，生物仿制藥后綴應(yīng)該符合以下條件：

• 有4個小寫字母

• 獨一無二

• 沒有實際意義

后綴選擇應(yīng)該避免以下情況：

• 后綴產(chǎn)生了宣傳暗示，例如在安全性或有效性方面做出虛假陳述（這與藥物商品名的原則一致）

• 包括臨床實踐中常用的縮寫，這可能導(dǎo)致后綴名被誤解為處方或醫(yī)囑中的東西

• 包含由 USAN（United States Adopted Name）理事會指定的任何原料藥名稱或核心名稱

• 與當(dāng)前上市產(chǎn)品的名稱相似

• 和其它產(chǎn)品的后綴名稱相似

FDA與2017年1月將此指南草案最終定稿，并在后綴命名中增加了幾條要求：

• 后綴應(yīng)該是 4 個小寫字母，其中至少 3 個不同

• 非專有

• 用連字符與其核心名稱連接

• 沒有限制其使用的法律障礙

后綴不應(yīng)：

• 除了將后綴附加到核心名稱的連字符外，還包括數(shù)字和其他符號

• 類似于當(dāng)前銷售產(chǎn)品的名稱

• 暗示許可證持有人的名稱（例如Filgrastim-sndz中的sndz明顯暗示了Sandoz）

作者有話說

這些附加要求的目的是防止后綴造成不必要的混淆，從而導(dǎo)致用藥錯誤。這看上去是小事，但后綴與另一種藥物名稱造成的混淆所導(dǎo)致的用藥錯誤，無論是給藥途徑還是給藥間隔，抑或更大的錯誤，所造成的后果有可能是無法彌補的。這些要求還可以防止像“-sndz”這樣的后綴用于產(chǎn)品命名。同樣，只有2個不同字母的后綴，例如2016 年 8 月獲批的依那西普（Etanercept）的生物仿制藥Erelzi （etanercept-szzs）的后綴“-szzs”，也將扔入歷史的故紙堆中。

Erelzi

新指南出臺后的最初階段，決策者決定將這些規(guī)則也應(yīng)用于已經(jīng)上市的生物仿制藥，即Filgrastim-sndz這樣已經(jīng)正式使用的名稱屬于“私搭亂蓋”，必須進(jìn)行更改。但這個決定毫無爭議地引發(fā)了爭議。2019年3月，該“追溯”性要求被廢止，已上市的不符合現(xiàn)行規(guī)定的生物仿制藥名稱得以保留。理由是，如同其它的任何更名一樣，藥品的更名可能會引發(fā)混亂，包括產(chǎn)品錯誤陳述和醫(yī)療保健系統(tǒng)的成本增加等，這與命名規(guī)則“正本清源”的目的背道而馳。因此FDA順應(yīng)民意地表示，對于已經(jīng)產(chǎn)生的上市生物仿制藥的命名“既往不咎”，但指南出臺之后，所有的生物仿制藥命名都必須遵守這些規(guī)則。不僅如此，F(xiàn)DA還要求Originator Biological Product（原研生物制品）也要遵守這些規(guī)則。例如2021年6月獲批的治療阿爾茨海默病的AduhelmTM (Aducanumab-avwa)、2023年3月批準(zhǔn)的針對極其罕見的高膽固醇的幼兒患者的EvkeezaTM (Evinacumab-dgnb)、2020年批準(zhǔn)的針對成人偏頭痛的預(yù)防性治療的VYEPTI®（eptinezumab-jjmr）等，這些原研生物制品的核心名稱（core name）后都附帶了連接符和四位后綴小寫字母。

圖片來源：FiercePharam, GoodRx, Vyepti.com

歐洲對于生物仿制藥的命名采取了不同的策略。歐洲藥品管理局 (EMA) 于 2019 年 10 月發(fā)布了一份文件，概述了生物仿制藥在歐盟的作用和監(jiān)管。在這份文件中，EMA 表示，出于藥物警戒目的，將通過商品名（trade name）和特定批號（batch number）跟蹤產(chǎn)品。具體來說，“藥物必須通過商品名和批號來區(qū)分，這對于市場上存在多種同名（國際非專利名稱，INN name）藥物的情況下尤為重要。這確保了根據(jù)歐盟對藥物不良反應(yīng)報告的要求，如果出現(xiàn)任何產(chǎn)品特定的安全性（或免疫原性）問題，可以正確識別藥物。”

例如上文提及的Humira®生物仿制藥AmjevitaTM, 其非專有名為Adalimumab-atto，但這是它在美國的叫法。AmjevitaTM早在2018年就在歐洲上市的的親哥，不僅沒有atto的后綴，就連商品名也有所不同，叫做Amgevita®。它也反映了FDA和EMA這兩大監(jiān)管機(jī)構(gòu)，對于生物仿制藥命名的不同規(guī)定。