全球首 個！DS-8201針對HER2低表達(dá)乳腺癌在華獲批

       近日，阿斯利康發(fā)布公告稱，其與第一三共聯(lián)合開發(fā)和商業(yè)化的優(yōu)赫得®（英文商品名：Enhertu® ，通用名：注射用德曲妥珠單抗）獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局正式批準(zhǔn)，適用于治療既往在轉(zhuǎn)移性疾病階段接受過至少一種系統(tǒng)治療的，或在輔助化療期間或完成輔助化療之后6個月內(nèi)復(fù)發(fā)的，不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2低表達(dá)（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）成人乳腺癌患者，獲批規(guī)格為5.4 mg/kg。

       其實，優(yōu)赫得®還有一個響當(dāng)當(dāng)?shù)拿?DS-8201，可謂是近年來爆火的一款新型抗體偶聯(lián)（ADC）藥物，具有獨特的強效載藥DXd（德魯替康），是第一三共腫瘤產(chǎn)品組合中的ADC，也是阿斯利康A(chǔ)DC科學(xué)平臺中的項目，被稱為乳腺癌“神藥”。2022年4月12日，中國國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心將優(yōu)赫得®納入突破性治療品種名單，并于 2022年4月24日將優(yōu)赫得®新藥上市申請納入優(yōu)先審評。

       DS-8201的獲批，成為國內(nèi)首 個有助于HER2低表達(dá)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者延緩疾病進(jìn)展和延長生存期的創(chuàng)新靶向療法，有望重塑HER2乳腺癌分型和治療。

       突破性生存獲益

       推動DS-8201成功獲批

       此次DS-8201的獲批是基于DESTINY-Breast04的III期臨床研究結(jié)果。DESTINY-Breast04 是一項全球性、隨機、開放標(biāo)簽、注冊 III 期試驗，評估優(yōu)赫得®（5.4 mg/kg）與醫(yī)生選擇的化療（卡培他濱、艾立布林、吉西他濱、紫杉醇或白蛋白結(jié)合型紫杉醇），對已接受過一種或兩種化療方案的不可切除和/或轉(zhuǎn)移性HR 陽性或HR 陰性HER2低表達(dá)乳腺癌患者的療效和安全性。

       DESTINY-Breast04研究結(jié)果顯示，與化療相比，優(yōu)赫得®治療組將激素受體（HR）陽性及HR陰性的HER2低表達(dá)乳腺癌患者的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險均降低了50%（危險比[HR]=0.50；95%置信區(qū)間[CI]:0.40-0.63；p<0.0001）。

       通過盲態(tài)獨立中心審查（BICR）評估，優(yōu)赫得®治療組的中位無進(jìn)展生存期（PFS）為9.9個月（95%CI:9.0-11.3），而化療組僅為5.1個月（95%CI:4.2-6.8），死亡風(fēng)險降低36%（HR=0.64；95%CI:0.49-0.84；p=0.001），接受優(yōu)赫得®治療的患者的中位總生存期（OS）為23.4個月（95%CI:20.0-24.8），而化療組為16.8個月。

       此次DS-8201帶來的突破性生存獲益，再一次在乳腺癌治療領(lǐng)域掀起了一陣風(fēng)浪，也為HER2低表達(dá)乳腺癌患者帶來了福音。

       DS-8201 VS T-DM1

       DS-8201有何過人之處

       世衛(wèi)組織國際癌癥研究機構(gòu)最新發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，乳腺癌已經(jīng)取代肺癌成為全球第一大癌癥。

       在我國，每年新發(fā)乳腺癌41.6萬，死亡11.7萬人，其發(fā)病率位列女性惡性腫瘤之首，呈逐年上升且有年輕化趨勢。2020年，中國乳腺癌死亡人數(shù)接近12萬，約占全球乳腺癌死亡人數(shù)的18%。在全球范圍內(nèi)，2020年有超過200萬的乳腺癌患者，近68.5萬例死亡。

       由于臨床中HER2低表達(dá)患者占了所有乳腺癌患者的一半以上，在HR+/HER2-患者中約占2/3, TNBC患者中約占1/3，以HER2低表達(dá)作為研發(fā)方向似乎提供了潛在的治療可能。

       此前，T-DM1是乳腺癌的推薦療法之一。T-DMI是治療HRE2 陽性乳腺癌的一種靶向藥物。在赫賽汀的基礎(chǔ)上，加載小分子細(xì)胞毒素DM1，一種微管抑制劑化療藥，就形成了T-DM1復(fù)合物，在殺滅癌細(xì)胞方面達(dá)到精準(zhǔn)的超能量打擊。

       但T-DMI連接子穩(wěn)定性欠佳，在血液中易脫落，從而造成血液毒 性，且易產(chǎn)生交叉耐藥性，成為其治療作用受限的一大重要原因。

       相較于T-DM1，DS-8201更注重差異化產(chǎn)品設(shè)計，連接子升級和偶聯(lián)方式迭代加持，由抗體+化療藥物通過特殊的方式聯(lián)結(jié)在一起，形成1+1>2的效果。DS-8201選擇了強效的拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑Dxd，全新的作用機制，避免微管類耐藥。藥物抗體比（DAR）達(dá)到了8，對腫瘤細(xì)胞造成巨大殺傷。

       總的亮點在于，抗體的免疫原性大幅降低，且功能化增多；連接子的穩(wěn)定性提高，特異性更好；載藥量更高，載藥的細(xì)胞毒效力顯著增強，且具有強效的旁觀者效應(yīng)，無論HER2表達(dá)水平如何（IHC 1+ 和 IHC 2+/ISH-），DS-8201在HR陽性或HR陰性、HER2低表達(dá)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的總體試驗人群中均能展示出一致的療效，理論上就歸于其旁觀者效應(yīng)。

       自DS-8201獲批上市后，一路高歌猛進(jìn)，不僅在傳統(tǒng)適應(yīng)癥上對T-DM1形成碾壓優(yōu)勢，更是開辟了乳腺癌HER2低表達(dá)這一亞型的適應(yīng)癥。

       在美國NCCN乳腺癌指南中，DS-8201已取代T-DM1成為HER2陽性乳腺癌二線療法的首選方案！此外，目前ASCO指南也將DS-8201作為HER2 低表達(dá)晚期乳腺癌患者的優(yōu)選治療推薦，同時2023 ESMO指南進(jìn)一步明確了德曲妥珠單抗的臨床應(yīng)用場景。

       全球多項適應(yīng)癥獲批

       全面研發(fā)計劃全球進(jìn)行中

       此項批準(zhǔn)前，國家藥品監(jiān)督管理局已于2023年2月批準(zhǔn)了優(yōu)赫得®適用于治療既往接受過一種或一種以上抗HER2藥物治療的不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽性成人乳腺癌患者。

       繼HER2陽性適應(yīng)癥后，此次優(yōu)赫得®獲批HER2低表達(dá)適應(yīng)癥，標(biāo)志著HER2低表達(dá)患者首次有機會接受到抗HER2的精準(zhǔn)治療，將為HER2低表達(dá)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者帶來新的治療選擇。優(yōu)赫得®將有可能成為中國HER2陽性及低表達(dá)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的一個全新標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

       而截至目前，德曲妥珠單抗在超過40個國家被批準(zhǔn)用于治療不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2低表達(dá)（IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH-）乳腺癌成人患者，這些患者既往在轉(zhuǎn)移階段接受過一種系統(tǒng)治療，或在輔助化療期間或完成后六個月內(nèi)出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)。

       表一：DS-8201獲批適應(yīng)癥分析

       數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)

       據(jù)藥智數(shù)據(jù)統(tǒng)計，目前DS-8201已獲批適應(yīng)癥有11種，包括乳腺癌、胃癌、食管癌等癌種，而在研適應(yīng)癥有33種，涵蓋肺癌、宮頸癌、膽道癌、實體瘤、實體瘤、腺癌等多種大癌種。

       此外，據(jù)阿斯利康公告顯示，評估德曲妥珠單抗單藥在多種HER2靶向癌癥（包括乳腺癌、胃癌、肺癌和結(jié)直腸癌等）中的療效和安全性的全面研發(fā)計劃正在全球范圍內(nèi)進(jìn)行。聯(lián)合免疫治療等其他抗腫瘤治療的試驗也在進(jìn)行中。

       德曲妥珠單抗用于乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌和胃癌的上市申請目前正在不同國家和地區(qū)處于審評中。

       結(jié) 語

       希望的曙光開始照進(jìn)乳腺癌這片治療“盲區(qū)”，DS-8201揭開了HER2低表達(dá)乳腺癌抗HER2治療的序幕。但DS-8201并不是乳腺癌治療藥物分子設(shè)計以及未來臨床領(lǐng)域用藥的終點，未來還會有更多在靶點、抗體、毒素等方面產(chǎn)生重大突破的好藥新藥，一定會有更多超越DS-8201的新藥好藥。

       參考資料：

       1.阿斯利康、第一三共官微

       2. Shanu Modi, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs treatment of physician’s choice (TPC) in patients (pts)with HER2-low, hormone receptor-positive (HR+) unresectable and/or metastatic breastcancer (mBC): Exploratory biomarker analysis of DESTINY-Breast04. 2023 ASCO Abstract1020.

       3. 2022.V4版NCCN乳腺癌指南

       4. G Curigliano, L Castelo-Branco, A Gennari,, et al. ESMO Metastatic Breast Cancer Living Guidelines, v1.1 May 2023.