全球市值最高藥企「禮來」，2023上半年管線盤點

       2023年，是禮來大展拳腳的一年：股價從2月的314美元，到7月的高點465美元，漲了約50%。暴漲的股價，映襯出禮來在研藥物的成就。

       今年4月底，得益于替爾泊肽的SURMOUNT-2研究成功，禮來的市值飆升，達4200億美元，超越強生一度成為全球市值最高的制藥公司。

       作為GLP-1類藥物領域龍頭，禮來在阿爾茨海默?。ˋD）的成就也可圈可點：Donanemab的一項TRAILBLAZER-ALZ 2(NCT04437511)的3期臨床研究獲得了陽性結果，預計今年完成Donanemab的上市申請。

       經歷新冠大流行后，不景氣的資本市場背景下，禮來為何能穩(wěn)步上升、一度成為全球市值最高的藥企？

       4款重磅藥物，

       減肥領域大展拳腳

       提到GLP-1類藥物，不得不提諾和諾德和禮來兩家公司，它們各自擁有不同時期的TOP產品，禮來擁有第一款上市的短效GLP-1RA艾塞那肽（原研公司Amylin），長效藥度拉糖肽、GLP-1R/GIPR雙重激動劑替爾泊肽以及GLP-1R/GCGR/GIPR三重激動劑Retatrutide，在GLP-1類減肥藥領域表現亮眼（表1）。

       表1 禮來布局的主要GLP-1類藥物

       數據來源：禮來官網

       度拉糖肽

       該藥自2016年起銷售額占比持續(xù)提升，達到峰值42.26%后開始緩慢下降，并在2022年銷售額被司美格魯肽超過，但是禮來沒有放棄這一領域，尤其是減重領域，替爾泊肽和Retatrutide都表現極其優(yōu)秀的減重效果。

       替爾泊肽

       禮來首 款獲批的GLP-1R/GIPR雙重激動劑，主要基于天然的GIP進行結構修飾得到的一個39氨基酸長的多肽分子，修飾包括：在20位的賴氨酸上增加了一個20碳的脂肪酸，在2和13位上的精氨酸都被替換成了-Aib，阻礙DPP-4降解以及能更好的和白蛋白結合延長半衰期，其半衰期大致為5天，每周一次給藥。

       替爾泊肽曾在一項與司美格魯肽頭對頭試驗中表現出了比司美格魯肽更為優(yōu)秀的降糖減重能力[1]。

       4月27日，禮來公布了替爾泊肽的3期臨床研究SURMOUNT-2的最新結果：治療72周后，安慰劑組、10mg劑量組和15mg劑量組受試者分別減重3.3%（7磅，約3.18公斤）、13.4%（29.8磅，約13.5公斤）、15.7%（34.4磅，約15.6公斤）[2]?；诖耍Y來已在向FDA滾動提交替爾泊肽用于治療肥胖或超重并伴有體重相關合并癥的成人患者。

       基于替爾泊肽優(yōu)秀的降糖減重效果，分析師對其寄予厚望，預計2023年它的銷售額達到30億美元，到2030年，銷售額可能達到264億美元。并且禮來也因替爾泊肽SURMOUNT-2研究成功而市值飆升，達4200億美元，超越強生成為全球市值最高的制藥公司。

       Retatrutide（LY3437943）

       是禮來研發(fā)的首 個進入臨床3期由GIP肽骨架改造而成的單肽，含39個氨基酸，可在GCGR、GIPR和GLP-1R實現三重激動劑活性[3]。

       今年5月31日，禮來登記了一項減肥新3期臨床試驗（TRIUMPH-3），探索Retatrutide用于伴有心血管疾病的肥胖患者的潛力，該3期臨床將入組1800例患者，進行為期113周的研究，預計2026年初完成。

       6月份，禮來公布了Retatrutide針對肥胖治療的最新2期研究數據并同時發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學雜志》（NEJM）上。Retatrutide組在24周時體重變化在1mg組中為-7.2%，在4 mg組中為-12.9%，在8 mg組中為-17.3%，在12 mg組中為-17.5%，而安慰劑組為-1.6%。在48周時，Retatrutide組的體重變化在1mg組中為-8.7%，在4mg組中為-17.1%，在8 mg組中為-22.8%，在12 mg組中為-24.2%，而安慰劑組為-2.1%（圖2）[3]。

       圖1 給藥48周后體重變化

       圖片來源：參考文獻3

       Orforglipron（LY3502970）

       不管是替爾泊肽還是Retatrutide，都是皮下注射給藥形式，相對于皮下注射，口服給藥更能被患者接收，所以禮來也在開發(fā)口服GLP-1R小分子激動劑Orforglipron（LY3502970），該產品是禮來于2018年9月從中外制藥以5000萬美元首付款獲得的全球開發(fā)權和商業(yè)化權，已于今年3月在中國申報臨床。

       4月27日禮來啟動Orforglipron治療II型糖尿病、肥胖的III期ACHIEVE-4試驗，這是口服小分子GLP-1受體激動劑在全球范圍內的第一項注冊性臨床。

       今年ADA會議上禮來公布了Orforglipron在糖尿病和減重兩項2期臨床的數據，同時這兩項2期臨床數據同步發(fā)表在柳葉刀和新英格蘭期刊上。

       柳葉刀上報道了Orforglipron在12mg、24mg、36mg和45mg劑量組治療26周分別減重6.6%（6.5 kg）、9.6%（9.7 kg）、9.6%（9.5 kg）和10.0%（10.1 kg），安慰劑減重2.2%（2.2 kg），度拉糖肽3mg減重3.7%（3.7kg），口服小分子Orforglipron減重效果明顯超過注射的度拉糖肽）[4]。

       新英格蘭期刊上報道Orforglipron在12mg、24mg、36mg和45mg劑量組治療36周分別減重9.4%（9.8 kg）、12.5%（13.6 kg）、13.5%（14.2 kg）和14.7%（15.4 kg），安慰劑減重2.3%（2.4 kg）[5]。

       6月28日，Orforglipron的臨床試驗申請獲CDE默示許可，用于減重。

       Donanemab終見曙光，

       AD領域越挫越勇

       阿爾茨海默病（AD）是一種起病隱匿的進行性發(fā)展的神經退行性疾病，對大腦造成損害，占所有癡呆癥病例的60-70%。

       在AD領域，多家藥企經過無數次努力都無功而返，但禮來不一樣。此前，禮來先后終止了γ-分泌酶semagacestat、口服β分泌酶裂解酶（BACE）抑制劑lanabecestat和Aβ單抗solanezumab的開發(fā)。即使如此，禮來也沒有放棄，目前還有兩款處于3期臨床的阿爾茨海默病單抗藥物Donanemab和Remternetug。

       5月初，禮來宣布Donanemab的一項TRAILBLAZER-ALZ 2（NCT04437511）的3期臨床研究獲得了陽性結果：1.近47%的Donanemab受試者在用藥1年后沒有出現臨床進展（安慰劑組為29%）；2.對比安慰劑，Donanemab治療后減緩了患者臨床下降以及日常生活能力下降分別達35%和40%。總體來說，Donanemab的3期試驗達到了主要終點和所有評估認知和功能下降的次要終點，顯著減緩了早期阿爾茨海默病患者認知和功能的下降。

       但是近期lecanemab獲得FDA完全批準給donanemab很大壓力，Lecanemab是由衛(wèi)材/渤健聯合開發(fā)的人源化的與Aβ可溶性原纖維高親和力結合的IgG1單克隆抗體，今年1月6日，FDA通過加速批準途徑批準了Leqembi用于治療AD。7月6日，FDA完全批準lecanemab用于治療AD，使得lecanemab成為了20年來首 款獲得FDA完全批準的AD新療法。

       Donanemab相對于Lecanemab的優(yōu)勢是注射間隔更長，每四周注射一次，Lecanemab是兩周一次注射，患者負擔更大。Lecanemab的完全獲批搶先先機，但是商業(yè)化道路能否順利尚未可治，Donanemab需要取得更好的效果和安全性才有更大的市場競爭力。

       拿下DICE Therapeutics，

       免疫領域如虎添翼

       6月，禮來以總計約24億美元，每股48美元現金溢價40%收購DICE Therapeutics所有流通股，預計在2023第三季度完成這項收購。

       DICE Therapeutics是一家針對慢性自身免疫性疾病和炎癥性疾病開發(fā)一系列高效口服小分子藥物公司，它擁有獨特的DELSCAPE平臺，旨在釋放口服藥物的潛力，其關鍵項目為白細胞介素17（interleukin 17，IL17）小分子拮抗劑產品組合。

       自身免疫疾病是以局部或全身性異常炎癥免疫反應為特征的炎癥免疫性疾病，患者人群和規(guī)模都在增加，市場突破千億美元，成為僅次于腫瘤的第二大市場。

       IL17成為自免領域競爭最激烈的靶點之一，目前全球范圍內共上市5款靶向IL-17/IL-17R藥物，其中3款在國內上市，但是它們都是皮下注射給藥，相對于皮下注射給藥，口服給藥方式更能被患者所接受，DICE Therapeutics擁有口服IL17小分子拮抗劑DC-806和DC-853。

       DC-806是DICE Therapeutics基于DELSCAPE技術平臺研發(fā)的一款可口服的IL-17小分子拮抗劑，通過對IL-17A的變構結合來阻斷IL-17A與其受體的結合，發(fā)揮小分子與抗體藥相似效應，目前處于臨床2期階段，探索銀屑病等IL-17介導的相關疾病，預計2024年獲得2b期臨床數據（圖3）[6]。

       圖2 DC-806作用模式

       圖片來源：參考圖片6

       小     結

       作為一家世界 級大藥企，禮來主要業(yè)務聚焦在糖尿病、免疫、神經等疾病領域。但從今年來看，減重領域也會成為其重點發(fā)展方向，期待下半年禮來的表現。

       References

       1.Juan P.Frias et.al,Tirzepatide versus Semaglutide Once Weekly in Patients with Type 2 Diabetes,N Engl J Med 2021;385:503-15.

       2.Ania M.Jastreboff et.al,Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity,N Engl J Med 2022;387:205-16.

       3.Ania M.Jastreboff,et.al,Triple–Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity—A Phase 2 Trial,N Engl J Med.2023 Jun 26.

       4.Juan P Frias,Stanley Hsia,Sarah Eyde,Rong Liu,Xiaosu Ma,Manige Konig,Christof Kazda,Kieren J Mather,Axel Haupt,Edward Pratt,Deborah Robins,Efficacy and safety of oral orforglipron in patients with type 2 diabetes:a multicentre,randomised,dose-response,phase 2 study,the lancet June 24,2023

       5.Sean Wharton et.al,Daily Oral GLP-1 Receptor Agonist Orforglipron for Adults with Obesity,N Engl J Med.2023 Jun 23.

       6.DC-806,an oral IL-17A inhibitor:Proof-of-concept in adults with mild-to-moderate psoriasis