一波三折的“痛風(fēng)殺手”——URAT1抑制劑潛力漸顯，國(guó)內(nèi)新藥將扎堆來(lái)襲！

       高尿酸血癥是嘌呤代謝紊亂引起的代謝異常綜合征，定義為非同日兩次血尿酸水平超過(guò)420 μmol/L（或7 mg/dL）。嘌呤化合物攝入過(guò)多、體內(nèi)尿酸合成增多或排泄減少是引起高尿酸血癥的主要原因。當(dāng)血尿酸超過(guò)其在血液或組織液中的飽和度時(shí)，會(huì)在關(guān)節(jié)局部形成尿酸鈉晶體并沉積在皮下和關(guān)節(jié)處，誘發(fā)局部炎癥反應(yīng)和組織破壞，即為痛風(fēng)。

       痛風(fēng)是多系統(tǒng)受累的全身性疾病，也是慢性腎病、高血壓、心腦血管疾病及糖尿病等疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，是過(guò)早死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。據(jù)沙利文數(shù)據(jù)顯示，2020年全球高尿酸血癥和痛風(fēng)患病人數(shù)合計(jì)超過(guò)11億，中國(guó)患者也已經(jīng)超過(guò)2億，預(yù)計(jì)將在2024年分別達(dá)到11.3億和2.6億人，國(guó)內(nèi)患者人數(shù)也將在2024年分別達(dá)到2.0億和4325萬(wàn)。痛風(fēng)和高尿酸血癥日益成為繼“三高”（高血壓、高血脂、高血糖）之后的常見(jiàn)慢性病之一。

       目前，痛風(fēng)仍無(wú)法完全治愈，其治療方案包括急性發(fā)作期治療和長(zhǎng)期治療：

       其中急性發(fā)作期治療以控制癥狀、消除疼痛和降低炎癥為主要目的，常用藥物為止痛藥、皮質(zhì)激素和秋 水 仙 堿；

       長(zhǎng)期治療藥物主要是通過(guò)抑制尿酸生成或促進(jìn)尿酸排泄的方式，來(lái)降低患者血尿酸水平。

       根據(jù)中國(guó)內(nèi)分泌代謝雜志發(fā)布的《中國(guó)高尿酸血癥與痛風(fēng)診療指南》，目前對(duì)于復(fù)發(fā)性急性/慢性痛風(fēng)的一線治療藥物為黃嘌呤氧化酶抑制劑和URAT1抑制劑。其中黃嘌呤氧化酶抑制劑主要通過(guò)抑制黃嘌呤氧化酶來(lái)減少尿酸的產(chǎn)生，代表藥物為別嘌醇和非布司他。而別嘌醇被發(fā)現(xiàn)有可能導(dǎo)致致死率高達(dá)30%的超敏反應(yīng)（2.7%），非布司他則存在心血管風(fēng)險(xiǎn)而被FDA打上黑框警告。另一邊，URAT1抑制劑的研發(fā)也異?？部?。

       一波三折的URAT1抑制劑

       URAT1，即尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1，其位于近曲小管的管腔膜上，負(fù)責(zé)將尿酸鹽從小管液（尿液）中重吸收到近曲小管細(xì)胞。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，尿酸首先通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)和/或通過(guò)有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（OAT1/3）的主動(dòng)攝取進(jìn)入近端小管；接下來(lái)，近50%的尿酸通過(guò)尿酸鹽通道從近端細(xì)胞中消除，然后另外部分的尿酸被URAT1從近端小管重新吸收到細(xì)胞中，再吸收的尿酸通過(guò)另一種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GLUT9返回血液。URAT1抑制劑可以通過(guò)抑制尿酸鹽的重吸收，從而促進(jìn)尿酸從體內(nèi)的排泄并降低血尿酸水平。

       圖1. URAT1作用機(jī)制，來(lái)源：TAKAHASHI CLINIC

       URAT1抑制劑的代表藥物為上世紀(jì)70年代上市的苯溴馬隆。不過(guò)因其有引起爆發(fā)性肝壞死的毒 性，苯溴馬隆一直未被FDA批準(zhǔn)，并于2003年于歐洲宣布退市。

       2015年12月，第二款URAT1抑制劑雷西納德獲FDA批準(zhǔn)上市，一度成為點(diǎn)燃URAT1靶點(diǎn)的希望。不過(guò)，雷西納德后來(lái)因急性腎衰竭風(fēng)險(xiǎn)升高而被FDA黑框警告，2019年在美國(guó)停止銷(xiāo)售，至今未在中國(guó)上市。

       盡管苯溴馬隆、雷西納德“命運(yùn)坎坷”，但是由于90%的高尿酸血癥都是由腎 臟尿酸排出缺陷造成的，適用URAT1抑制劑（促尿酸排泄）治療。因此，入局痛風(fēng)賽道的藥企基本以URAT1抑制劑作為研發(fā)方向。那么，該賽道國(guó)內(nèi)研發(fā)進(jìn)展如何？

       國(guó)內(nèi)URAT1抑制劑研發(fā)進(jìn)展

       在國(guó)內(nèi)，痛風(fēng)是僅次于糖尿病的第二大常見(jiàn)代謝性疾病，巨大的市場(chǎng)空間吸引了一眾國(guó)內(nèi)藥企布局。目前尚無(wú)國(guó)產(chǎn)URAT1抑制劑獲批上市，臨床進(jìn)展最快的是恒瑞醫(yī)藥的SHR4640。

       表1. 國(guó)產(chǎn)URAT1抑制劑開(kāi)發(fā)情況，來(lái)源：公開(kāi)資料整理

       恒瑞醫(yī)藥

       SHR4640

       SHR4640是恒瑞自主研發(fā)的高選擇性的強(qiáng)效URAT1抑制劑，能夠高度選擇性、高活性地抑制URAT1，促進(jìn)尿酸的排泄，從而用于治療痛風(fēng)和高尿酸血癥，且與黃嘌呤氧化酶抑制劑非布司他等藥物聯(lián)用療效更佳。SHR4640目前已獲批開(kāi)展多項(xiàng)臨床研究，除與非布司他片聯(lián)合用藥外，其單藥用于治療原發(fā)性痛風(fēng)伴高尿酸血癥患者的一項(xiàng)臨床III期試驗(yàn)也正在進(jìn)行中。

       信諾維

       XNW3009

       XNW3009是信諾維自主研發(fā)的一款新型小分子選擇性URAT1抑制劑，可顯著抑制URAT1的活性，IC50低于苯溴馬隆、雷西納德的40倍以上，具有極低劑量即可實(shí)現(xiàn)更好的降尿酸效果的潛在優(yōu)勢(shì)。

       由于具有獨(dú)特的藥化設(shè)計(jì)，XNW3009具有較好的肝細(xì)胞代謝穩(wěn)定性，沒(méi)有像苯溴馬隆那樣導(dǎo)致肝 臟毒 性的代謝產(chǎn)物生成，體外肝細(xì)胞毒 性試驗(yàn)也顯示XNW3009的肝細(xì)胞毒 性顯著低于苯溴馬隆。另外，XNW3009還具有良好的藥代動(dòng)力學(xué)特征，個(gè)體變異小、無(wú)食物影響、無(wú)CYP酶誘導(dǎo)作用，臨床推薦劑量血藥濃度遠(yuǎn)低于CYP酶/轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制濃度，如今已進(jìn)入III期臨床研究。

       新 元素醫(yī)藥

       ABP-671

       ABP-671是新 元素醫(yī)藥研發(fā)的一款URAT1抑制劑，其在治療痛風(fēng)或高尿酸血癥患者的中國(guó)IIa期臨床試驗(yàn)中取得積極結(jié)果。在這項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中，共納入54例痛風(fēng)或高尿酸血癥患者，結(jié)果顯示，研究達(dá)到主要終點(diǎn)：

       在每天一次服用1mg ABP-671劑量組，86%的患者血清尿酸（sUA）水平低于6mg/dL；

       在更高的測(cè)試劑量下，100%的患者sUA水平低于6mg/dL；

       在每天一次服用6mg和12mgABP-671的兩個(gè)劑量組，100%的患者sUA水平降至5mg/dL以下，且分別有57%和100%的患者sUA水平低于4mg/dL；

       所有劑量下患者均耐受良好，未觀察到明顯的安全問(wèn)題。

       一品紅&Arthrosi

       AR882

       AR882是一品紅和美國(guó)Arthrosi公司合作研發(fā)的一種高效選擇性URAT1抑制劑，其克服了雷西納德和苯溴馬隆的缺點(diǎn)，能夠與尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白長(zhǎng)效結(jié)合，延長(zhǎng)抑制作用的時(shí)間，臨床結(jié)果顯示其藥效長(zhǎng)達(dá)24小時(shí)。而且，全天候的阻斷尿酸重吸收不會(huì)加重腎負(fù)荷，可以避免腎毒 性。

       在一項(xiàng)IIb期研究中，共納入140例痛風(fēng)患者，按1:1:1分組接受AR882 50mg、AR882 75mg及安慰劑?；颊呷虢M時(shí)，sUA平均基線為8.6mg/dL，12周治療完成后，75mg劑量組中位sUA降低至3.5mg/dL，50mg劑量組中位sUA降低至5.0mg/dL，安慰劑組中未觀察到變化。安全性方面，AR882表現(xiàn)出良好的耐受性，無(wú)任何重度不良反應(yīng)發(fā)生。

       海創(chuàng)藥業(yè)

       HP501

       HP501是海創(chuàng)藥業(yè)自主研發(fā)的一款高活性、高選擇性URAT1抑制劑，擬開(kāi)發(fā)用于治療高尿酸血癥/痛風(fēng)。在臨床前毒理研究中，海創(chuàng)藥業(yè)選擇了類(lèi)人的靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物作為安全性評(píng)價(jià)模型；此外，研究人員還通過(guò)制劑開(kāi)發(fā)進(jìn)一步降低了潛在的毒副作用。自首次獲批臨床試驗(yàn)以來(lái)，HP501已完成多項(xiàng)單藥治療高尿酸血癥/痛風(fēng)的I/II期試驗(yàn)。現(xiàn)有臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，HP501在治療高尿酸血癥/痛風(fēng)方面具有良好的療效及安全性。

       小     結(jié)

       隨著全球痛風(fēng)患者的不斷增長(zhǎng)，痛風(fēng)藥物市場(chǎng)規(guī)模也相應(yīng)地持續(xù)增高。據(jù)沙利文數(shù)據(jù)顯示，痛風(fēng)藥物市場(chǎng)規(guī)模從2015年的26億美元增長(zhǎng)至2019年的32億美元，預(yù)計(jì)將在2024年增長(zhǎng)至33億美元。

       盡管受集采政策影響，國(guó)內(nèi)的痛風(fēng)藥物市場(chǎng)在近兩年有所下降，但長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看也將是百億市場(chǎng)。

       參考資料：

       1.中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì). 中國(guó)高尿酸血癥與痛風(fēng)診療指南. 中華內(nèi)分泌代謝雜志. 2020, 36(1):1-13；

       2.Neogi T, Hunter DJ, Chasson CE, et al. Frequency of inappropriate management of acute gout attacks. Arthritis Rheum. 2004;50:S339；

       3.Atom Bioscience Announces Positive Results of Phase 2a China Clinical Trial of Its URAT1 Inhibitor for Chronic Gout；

       4.信諾維、海創(chuàng)藥業(yè)官網(wǎng)

       專(zhuān)欄作者

       小時(shí)光

       生化與分子生物學(xué)背景，曾從事食管鱗癌的分子分型工作，熟悉各實(shí)體瘤的發(fā)病機(jī)制和用藥方案。現(xiàn)以發(fā)現(xiàn)和傳播知識(shí)為謀生手段，學(xué)無(wú)止境，希望自己永遠(yuǎn)保持謙虛的心態(tài)和可塑性，和各位同道一起迎接醫(yī)藥領(lǐng)域的黃金時(shí)代。