2023下半年FDA即將批準的10款重磅藥物

       2023年上半年，FDA共批準了36項BLA（Biologic License Application，生物藥上市許可申請）和NDA（new drug application，新藥申請），其中BLA 10項，NDA 26項。下半年CDER（藥物評價與研究中心）與CBER（生物制劑評價與研究中心）還將面臨多項申請的PDUFA（處方藥使用者費用法案）日期，其中包含多項令人關注的項目。

       01

       Zuranolone

       • 研發(fā)機構：Biogen和Sage

       • 適應癥：重度抑郁癥和產后抑郁癥

       • PDUFA日期：2023年8月5日

       圖1. Zuranolone結構式，來源：藥渡數據

       Biogen和Sage Therapeutics聯合開發(fā)的Zuranolone有可能成為重度抑郁癥（MDD）和產后抑郁癥（PPD）的首 個速效療法。

       Zuranolone是一種神經活性類固醇，可作為GABA-A受體的正變構調節(jié)劑，在臨床研究中顯示出對抑郁癥狀的快速和持續(xù)改善。在PPD的III期試驗中，zuranolone實現了主要終點和關鍵的次要終點，與安慰劑相比，抑郁癥狀在統計學上顯著減少。Zuranolone在其III期MDD試驗中，同樣達到了其主要終點和關鍵的次要終點，用藥三天后抑郁癥狀實現了統計學意義的顯著降低。

       Zuranolone的最大看點來自于它的快速起效，這對于重度抑郁癥和產后抑郁癥這樣的適應癥尤為重要。如果獲得批準，這將是市場上第一個為期14天療程的抑郁癥治療藥物。目前對這些疾病的治療方案都是長期的，6-8周內產生療效。

       FDA于2月接受了Zuranolone的新藥申請（NDA），并授予其優(yōu)先審查權。

       02

       Tecentriq（阿替利珠單抗）

       • 研發(fā)機構：羅氏

       • 適應癥：非小細胞肺癌（NSCLC）

       • PDFUA 日期：2023年9月15日

       圖2. Tecentriq示意圖，來源：藥渡數據

       羅氏正在努力尋求將其重磅藥物——抗PD-(L)1療法Tecentriq（阿替利珠單抗，atezolizumab）的皮下注射制劑針對非小細胞肺癌（NSCLC）患者的批準。

       2022年8月報告的III期IMscin001研究數據顯示，在晚期NSCLC患者中，Tecentriq皮下注射制劑藥效不劣于靜脈注射。Tecentriq的皮下注射配方將治療時間縮短到幾分鐘，而靜脈輸注則要長達一個小時。

       Tecentriq的皮下注射制劑的批準，可能意味著直至2032年Tecentriq將擁有更多的市場獨占權。

       03

       Patisiran和Eplontersen

       • 研發(fā)機構：Alnylam和Ionis/AstraZeneca

       • 適應癥：AATR （transthyretin amyloidosis，轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性）心肌病和ATTR多發(fā)性神經病

       • PDUFA日期：2023年10月8日和2023年12月22日

       ATTR適應癥領域可能會在今年第四季度獲得兩項新的FDA批準，互為競爭對手的Alnylam和Ionis/AstraZeneca都在積極地尋求新的適應癥。

       10月，FDA將決定patisiran的補充批準，用于與ATTR相關的心肌病。12月，Ionis和AZ的eplontersen將接受審查，用于ATTR多發(fā)性神經?。ˋTTRv-PN）。

       圖3. Patisiran知識圖譜，來源：藥渡數據

       Patisiran是一種RNAi療法，已經被批準用于治療ATTRv-PN，商品名為Onpattro，于2018年獲得批準。在伴有心肌病的ATTR中，patisiran在隨訪12個月后與安慰劑相比，對功能和生活質量均顯示出有利影響。

       圖4. eplontersen知識圖譜，來源：藥渡數據

       與此同時，Ionis和AZ也希望通過他們的反義藥物eplontersen打入ATTR市場。在一項III期試驗中，47%的服用該eplontersen的患者表現出神經病變的改善。

       04

       Lifileucel

       • 研發(fā)機構：Iovance

       • 適應癥：晚期黑色素瘤

       • PDUFA日期：2023年11月25日

       圖5. lifileucel作用機制示意圖，來源：藥渡數據

       腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）的過繼細胞療法在黑色素瘤的治療中勢頭強勁，但迄今為止，還沒有公司在這個領域成功撞線。這種空白狀態(tài)可能會在今年11月發(fā)生突破，屆時，FDA將對Iovance Biotherapeutics的晚期黑色素瘤藥物——lifileucel做出決定。

       Iovance于3月向FDA提交了BLA文件。除了可能是首 個晚期黑色素瘤患者的個體化一次性細胞療法外，lifileucel還將是不可切除或轉移性黑色素瘤在先前抗PD-1/L1治療和靶向治療之后進展的患者的治療首選。

       Lifileucel在三年多的隨訪中獲得了31%的客觀緩解率，其中42%的反應持續(xù)兩年或更長時間。

       05

       NurOwn

       • 研發(fā)機構：BrainStorm

       • 適應癥：肌萎縮側索硬化癥

       • PDUFA日期：2023年12月8日

       BrainStorm Cell Therapeutics的NurOwn，它對抗肌萎縮側索硬化癥（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）的漫漫長路有望在12月初抵達終點。

       這家總部位于以色列和紐約的生物制藥公司原本要在2021年就遞交BLA申請，但 FDA表示，他們的III期試驗沒有收獲支持BLA所需的實質性證據。目前，該試驗達到了主要的治療反應終點，34.7%的患者在ALS功能評定量表中（ALSFRS-R）每月改善1.5分，治療改善效果良好。

       如果獲得批準，NurOwn將成為繼Biogen和Ionis 4月份獲批的Qalsody（針對SOD1-ALS）之后，2023年的第二種新的ALS療法。

       06

       Exa-cel和Lovo-cel

       • 研發(fā)機構：CRISPR Therapeutics/Vertex和Bluebird bio

       • 適應癥：鐮狀細胞?。⊿CD）

       • PDUFA日期：2023年12月8日和2023年12月20日

       鐮狀細胞?。⊿CD）患者有望在今年擁有兩項新的治療選擇。

       圖6. exa-cel知識圖譜，來源：藥渡數據

       FDA將在12月8日（與BrainStorm的肌萎縮側索硬化癥療法NurOwn同一天）對Vertex和CRISPR Therapeutics的exa-cel（exagamglogene autotemcel）進行審批。如果獲得批準，exa-cel將成為FDA批準的用于任何適應癥的第一個CRISPR基因編輯產品。SCD和輸血依賴性β地中海貧血（TDT）適應癥的exa-cel的BLA，是第一個被FDA接受的CRISPR療法申請。TDT的PDUFA日期為2024年3月30日。

       SCD和TDT都是由β-珠蛋白基因突變引起的，β-珠蛋白基因產生對血紅蛋白功能至關重要的蛋白質。這些突變引起血紅蛋白異常，從而導致兩種疾病的貧血特征。Exa-cel是一種自體離體基因編輯療法，它使用CRISPR-Cas9系統編輯患者的造血干細胞，以產生高水平的胎兒血紅蛋白（fetal hemoglobin）。exa-cel可以預防或大幅減少TDT輸血和SCD血管閉塞危象（vaso-occlusive crises）超過30個月。

       圖7. lovo-cel作用機制示意圖，來源：藥渡數據

       緊隨Vertex的CRISPR之后的是Bluebird bio，后者正在為他們的第三款罕見疾病的基因療法做準備。與exa-cel一樣，lovo-cel（lovotibeglogene autotemcel）是一種一次性基因療法，它旨在將β-珠蛋白基因修飾形式的拷貝添加到患者提取的造血干細胞中。FDA將于12月20日對lovo-cel的批準做出決定。

       07

       Capivasertib

       • 研發(fā)機構：AstraZeneca

       • 適應癥：乳腺癌

       • PDUFA時間：2023年12月31日

       圖8. Capivasertib結構式，來源：藥渡數據

       Capivasertib是一種新型、高效、選擇性ATP競爭性泛AKT激酶抑制劑，對三種亞型AKT1、AKT2和AKT3具有相似的活性。它的3期試驗可為監(jiān)管部門批準capivasertib聯合fulvestrant，作為轉移性HR陽性/HER2陰性乳腺癌的二線或后期治療，以及與紫杉醇聯合為局部晚期或轉移性三陰性乳腺癌的一線治療提供依據。據預測，capivasertib具有成為重磅炸 彈的潛質。

       08

       Mirikizumab

       • 研發(fā)機構：禮來

       • 適應癥：潰瘍性結腸炎和克羅恩病

       Mirikizumab是一種單克隆抗體，可能成為潰瘍性結腸炎ulcerative colitis （UC）的首 創(chuàng)治療藥物，以及用于克羅恩病的第三類治療方法。作為具有新作用機制的一系列新興療法的一部分，它將有助于提升這些療法不斷增長的市場份額。盡管禮來的Mirikizumab的BLA申請在今年4月份因為制造問題收到了FDA的完整回復函（CRL），但其臨床數目并沒有問題，估計禮來在進行調整之后，mirikizumab將于年內獲批，應用于潰瘍性結腸炎，并有望于2025年獲批用于治療克羅恩病。

       參考資料：

       1. McKenzie, H. 9 Highly Anticipated FDA Decisions in the Second Half of 2023. Biospace. 29. 06. 2023.

       專欄作者

       哥哈骎

       南開大學本科、碩士，德國比勒菲爾德大學博士。多肽化學、多肽API GMP生產專家、歐洲制藥公司首席科學家；

       擁有Lean Six Sigma黑帶認證；

       著有專著《Side Reactions in Peptide Synthesis》。