“分手”后，加科思和艾伯維的未來各有哪些期待？

       7月4日，加科思發(fā)布公告稱，艾伯維基于資產(chǎn)組合與戰(zhàn)略決策原因就雙方的許可及合作協(xié)議發(fā)出終止通知。該協(xié)議涉及加科思向艾伯維許可的SHP2抑制劑的全球開發(fā)及商業(yè)化權(quán)益。

       來源：加科思公告

       雙方關(guān)于SHP2抑制劑的合作開始于2020年6月，彼時兩家公司簽署合作協(xié)議，艾伯維以4500萬美元預(yù)付款，8.1億美元里程碑金額以及一定比例銷售分成，從加科思引進了兩款小分子SHP2抑制劑JAB-3312和JAB-3068的全球權(quán)益。根據(jù)協(xié)議，產(chǎn)品上市后，加科思擁有大中華區(qū)的全部商業(yè)化權(quán)益，而艾伯維將負(fù)責(zé)海外市場銷售。

       如今該協(xié)議終止，加科思將重新獲得之前授予艾伯維的該等SHP2抑制劑的全球權(quán)利，包括在全球范圍內(nèi)與SHP2抑制劑相關(guān)的所有開發(fā)、商業(yè)化、生產(chǎn)、監(jiān)管活動的決策權(quán)。加科思亦將擁有該等SHP2抑制劑在全球范圍內(nèi)的銷售預(yù)訂權(quán)。雙方將合作在180天內(nèi)有序交接該協(xié)議項下的責(zé)任。

       兩家公司“分手”后，未來分別有哪些故事可講？我們從SHP2抑制劑入手，慢慢道來。

       萬 能輔助：SHP2抑制劑

       SHP2靶點于1993年被發(fā)現(xiàn)，作為一種非受體蛋白酪氨酸磷酸酶，在細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的下游發(fā)揮重要作用。SHP2能夠作用于多種受體酪氨酸激酶（RTK）的下游，介導(dǎo)RTKs活化引起的RAS/MAPK信號通路級聯(lián)激活，因此許多與癌癥關(guān)鍵生理進程有關(guān)的通路，如PI3K/AKT、RAS/ERK和JAK/STAT通路中，都有SHP2的參與。這也是為什么靶向SHP2的治療藥物能夠成為“萬 能輔助”的原因。

       SHP2參與調(diào)控的癌癥相關(guān)信號通路及影響

來源：參考1

       SHP2的過表達(dá)存在于許多癌癥中，它在化療和靶向藥物治療耐藥中的作用，更是近年來的關(guān)注熱點。目前，全球還未有SHP2抑制劑獲批上市，不過根據(jù)藥渡數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計，其在研數(shù)量已超過30款，共有6款藥物處于臨床II期階段，其中就有加科思的JAB-3312和JAB-3068。

       全球已進入臨床試驗階段的SHP2抑制劑

來源：參考2

       從上表可以看出，諾華、輝瑞、羅氏等MNC均布局了SHP2靶點，而加科思不論是在產(chǎn)品數(shù)量還是研發(fā)進展方面，其SHP2抑制劑都處于優(yōu)勢狀態(tài)。

       屬于加科思的挑戰(zhàn)

       正式開始了

       加科思成立于2015年，自公司成立之初，就專注于腫瘤的新靶點藥物研發(fā)，SHP2抑制劑是公司的首 個進入臨床的項目。除此之外，就在7月4日，加科思宣布其自主研發(fā)的KRAS G12C抑制劑格來雷塞在中國獲批開展胰 腺癌關(guān)鍵臨床研究，成為全球首 個獲批開展胰 腺癌關(guān)鍵臨床研究的同靶點項目。

       胰 腺癌目前缺乏標(biāo)準(zhǔn)治療手段，五年生存率僅5%，大約90%的胰 腺癌患者帶有不同類型的KRAS突變。格來雷塞作為加科思自主研發(fā)的KRAS G12C抑制劑，未來會與SHP2抑制劑JAB-3312聯(lián)用，評估其治療胰 腺癌的療效及安全性。

       另外，由于SHP2抑制劑有廣泛的聯(lián)用基礎(chǔ)，除了與KRAS通路的產(chǎn)品聯(lián)用外，加科思還將探索其與靶向ALK、ROS1、BRAF V600E的藥物的聯(lián)合用藥效果，這在解決響應(yīng)率和耐藥問題的同時，也增加了患者群體。

       根據(jù)加科思官網(wǎng)顯示，目前其產(chǎn)品管線圍繞六大腫瘤信號通路布局：P53，RB，RAS，MYC，免疫檢查點和腫瘤代謝通路。還有5款候選藥物即將啟動IND。

來源：加科思官網(wǎng)

       加科思表示，JAB-3312聯(lián)合格來雷塞的臨床數(shù)據(jù)預(yù)計將于今年下半年發(fā)布，仍然有信心并致力于加快SHP2抑制劑的全球開發(fā)。

       不過加科思真正的挑戰(zhàn)，開始了。目前加科思賬上現(xiàn)金約13億人民幣，其現(xiàn)金流是很難獨立支撐SHP2 抑制劑的全球開發(fā)的。而在行業(yè)寒冬的當(dāng)下，二級市場融資的難度也非常大。因此，考驗加科思籌錢和BD能力的時候到了。

       “后修美樂時代”的艾伯維

       正在遭遇成長危機

       從加科思發(fā)布的公告，我們可以清楚，此次SHP2抑制劑被退回的原因系艾伯維資產(chǎn)組合與戰(zhàn)略決策。也就是說艾伯維正在收縮研發(fā)管線。

       這也不難理解。對艾伯維來說，其大名鼎鼎的“藥王”修美樂（Humira，阿達(dá)木單抗）正在遭遇專利斷崖危機。今年1月份，安進開發(fā)的修美樂生物類似藥登陸美國市場。而接下來的一年，仍有好幾款競品將涌入市場，有的品種價格預(yù)計甚至降到修美樂的15%。其腫瘤管線的伊布替尼，也在遭遇危機。由于臨床數(shù)據(jù)未達(dá)預(yù)期，今年4月，伊布替尼撤回了用于套細(xì)胞淋巴瘤和邊緣區(qū)淋巴瘤治療的兩項適應(yīng)癥。不僅如此，伊布替尼還在遭遇百濟神州澤布替尼等同類產(chǎn)品的強勢圍攻。

       今年一季度，艾伯維營收下降近10%，修美樂和伊布替尼的銷售額下降幅度均在25%左右。因此，艾伯維的當(dāng)務(wù)之急是尋找下一個增長引擎。

       資本寒冬下

       艾伯維也做起了“減法”

       實際上，面對專利斷崖，艾伯維早就開始尋找對策，只不過一路走來并不順利。無奈，艾伯維只好做起了“減法”。

       2022年2月，艾伯維終止了與Morphic Therapeutic纖維化的合作伙伴關(guān)系，也將放棄所有與該公司合作的alphaVbeta6（αvβ6）抑制劑研發(fā)工作。兩家公司于2018年開始合作，艾伯維曾斥資1億美元的預(yù)付款，與Morphic一起研發(fā)整合素關(guān)鍵受體的機制，用于與細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域結(jié)合并迅速治愈損傷。2020年，艾伯維再次投入2000萬美元用于獲得MORF-720和MORF-627授權(quán)許可，用來治療特發(fā)性肺纖維化和其他與纖維化相關(guān)的疾病。

       2022年7月，艾伯維終止了與天境生物合作的CD47抗體Lemzoparlimab的一項針對成人多發(fā)性骨髓瘤（MM）的早期臨床研究。

       2022年10月，艾伯維宣布終止cedirogant治療銀屑病的項目。Cedirogant是一種口服RORg逆激動劑，由艾伯維與法國Inventiva公司共同發(fā)現(xiàn)和開發(fā)，用于自身免疫性疾病，特別是銀屑病的治療。兩家公司于2012年簽署合作協(xié)議，共同推動Cedirogant的開發(fā)。

       此后，艾伯維還終止了與Exicure公司關(guān)于脫發(fā)疾病的合作項目。2019年，艾伯維曾支付2500萬美元的預(yù)付款與Exicure合作開發(fā)脫發(fā)藥物。

       盡管挫折重重，艾伯維還是收獲了新的“潛力股”。

       艾伯維如何打造新的增長引擎

       目前艾伯維的自免領(lǐng)域兩款接棒產(chǎn)品——口服JAK1抑制劑Rinvoq（烏帕替尼）和IL-23單抗Skyrizi（瑞莎珠單抗）極具增長潛能。今年第一季度，兩款產(chǎn)品分別收入6.86億美元、13.6億美元，同比增長51.2%、46.3%。

       Rinvoq于2019年獲FDA批準(zhǔn)上市，迄今已在美國和歐洲收獲7項適應(yīng)癥：中重度活動性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，活動性銀屑病關(guān)節(jié)炎，中重度特應(yīng)性皮炎，中重度潰瘍性結(jié)腸炎，活動性強直性脊柱炎，中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎，克羅恩病。其中，前4項適應(yīng)癥也已在國內(nèi)獲批。Skyrizi也已經(jīng)被批準(zhǔn)用于治療銀屑病、銀屑病性關(guān)節(jié)炎和克羅恩病，艾伯維預(yù)計將在今年晚些時候申請潰瘍性結(jié)腸炎的適應(yīng)癥。

       艾伯維首席執(zhí)行官Rick Gonzalez早在去年2月份曾表示，Skyrizi和Rinvoq的銷售峰值將超過修美樂。

       除了以上兩款接棒雙子星外，艾伯維也在尋找其他潛力股產(chǎn)品。

       2023年1月，為進一步開發(fā)創(chuàng)新實體瘤治療方式，艾伯維和Immunome達(dá)成合作，旨在利用Immunome的人類記憶B細(xì)胞技術(shù)的發(fā)現(xiàn)引擎，針對3種癌癥類型，發(fā)現(xiàn)高達(dá)10對創(chuàng)新抗體/靶點對。

       2022年3月，艾伯維宣布以10億美元的價格收購Syndesi Therapeutics，進一步推進神經(jīng)退行性疾病的藥物研發(fā)；同年8月，艾伯維與Sosei Heptares 達(dá)成了一項新的藥物發(fā)現(xiàn)合作和許可選擇協(xié)議，以發(fā)現(xiàn)、開發(fā)和商業(yè)化調(diào)節(jié)與神經(jīng)疾病相關(guān)的新型G蛋白偶聯(lián)受體 (GPCR) 靶標(biāo)的小分子，里程碑付款高達(dá)12億美元。

       艾伯維還布局了眼科基因療法，與Regenxbio就開發(fā)用于治療年齡相關(guān)黃斑變性、糖尿病性視網(wǎng)膜病變以及其他慢性眼科病變的基因療法RGX-314達(dá)成合作協(xié)議。

       總之，不論是對于年輕Biotech加科思，還是制藥巨頭艾伯維來說，都有自己要面對的挑戰(zhàn)。Pharma和新興Biotech各具優(yōu)勢，相輔相成。合則聚，不合則散。加科思重新獲得SHP2抑制劑的全球權(quán)益，打開了與自家重磅產(chǎn)品更多的聯(lián)用空間。艾伯維也在重新調(diào)整管線，加速轉(zhuǎn)型。希望兩家公司都能未來可期。

       參考來源

       Asmamaw M D, Shi X J, Zhang L R, et al. A comprehensive review of SHP2 and its role in cancer[J]. Cellular Oncology, 2022, 45(5): 729-753.

       《SHP2抑制劑研發(fā)進程：從不可成藥到變構(gòu)抑制劑，再到PROTAC降解劑，在研數(shù)量超30》，藥渡Daily，2023-05-30.

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