同源康醫(yī)藥EGFR/HER2抑制劑TY-4028獲CDE臨床批準

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來源：同源康醫(yī)藥

2023-07-06

2023年7月5日，同源康醫(yī)藥宣布，其自主研發(fā)的新一代口服、高效、高選擇性的小分子EGFR/HER2酪氨酸激酶抑制劑TY-4028獲得國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心同意開展臨床試驗的正式函件。此前，TY-4028已獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局的臨床默示許可。

同源康醫(yī)藥EGFR/HER2抑制劑TY-4028獲CDE臨床批準

2023年7月5日，同源康醫(yī)藥宣布，其自主研發(fā)的新一代口服、高效、高選擇性的小分子EGFR/HER2酪氨酸激酶抑制劑(TKI) TY-4028獲得國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）同意開展臨床試驗的正式函件。此前，TY-4028已獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的臨床默示許可。

關于TY-4028

TY-4028是浙江同源康醫(yī)藥股份有限公司自主研發(fā)的一款口服的高效、高選擇性的小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKI)，擬用于治療攜帶表皮生長因子受體/人表皮生長因子受體2 (EGFR/HER2) 20號外顯子插入突變(exon 20ins)的非小細胞肺癌(NSCLC)患者。臨床前數據顯示，TY-4028對EGFR敏感突變如EGFR 19號外顯子缺失 (19del)、21號外顯子L858R突變和20號外顯子插入突變有很強的抑制作用，通過抑制跨膜受體蛋白及其下游信號分子的磷酸化來調節(jié)腫瘤細胞的增殖和凋亡，從而達到抑制腫瘤生長的效果。TY-4028對野生型EGFR（WT-EGFR）的抑制作用較弱，從而避免了與WT-EGFR作用導致的相關毒性反應。TY-4028在多個具有20號外顯子插入突變的肺癌模型中表現(xiàn)出明顯的抗腫瘤作用，同時具有較高的耐受性和安全性，為后期臨床研究的探索提供了有力的依據。

關于EGFR 20號外顯子插入突變

在NSCLC中，EGFR 20號外顯子插入突變約占所有EGFR突變的4-12%，其中最常見的類型是V769_D770insASV，D770_N771insSVD以及N771_H773dupNPH[1,2,3]。然而，與其他常見的EGFR突變相比（如19del、L858R突變）相比，由于TKI結合口袋縮小，現(xiàn)有的第1-3代EGFR-TKIs對EGFR 20號外顯子插入的治療效果極差，半抑制濃度（IC50）高達0.1-10mol/L，比常見的耐藥基因T790M高幾十甚至幾百倍，只有A763Y764insFQEA突變高度敏感，但僅占所有EGFR 20號外顯子插入的6%，占所有EGFR突變的1%[4]。因此，目前迫切需要針對EGFR 20號外顯子插入突變的有效靶向藥物。

EGFR/HER2 20號外顯子插入位點示意圖

圖1. EGFR/HER2 20號外顯子插入位點示意圖[3]

EGFR 19號外顯子缺失及20號外顯子插入突變機制

圖2. EGFR 19號外顯子缺失及20號外顯子插入突變機制[5]

關于HER2 20號外顯子插入突變

ErbB受體酪氨酸激酶（RTK）家族有四個成員：EGFR、ErbB2（HER 2）、ErbB3和ErbB4。HER2可與家族內其他成員結合，啟動信號傳導，并激活細胞質激酶域，使受體尾部的酪氨酸區(qū)域磷酸化。HER2信號的失調與HER2擴增、過表達或突變有關，是各種腫瘤中常見的致癌驅動因素。

在NSCLC中，HER2蛋白過表達和基因擴增分別占6-35%和10-20%。雖然HER2突變只占2-4%的病例，但它們可能與肺癌有更多的關聯(lián)。HER2突變通常不與其他驅動基因變異（如EGFR/ALK）共存，在EGFR/ALK/ROS1陰性的NSCLC中突變率高達6.7%。有HER2突變的患者與有EGFR突變的患者有相似的特征，而且在女性、非吸煙者和腺癌患者中更常見[6]。

ErB家族及下游信號通路

圖3. ErB家族及下游信號通路

References

[1] OXNARD G R, et al. Natural history and molecular characteristics of lung cancers harboring EGFR exon 20 insertions. J Thorac Oncol, 2013. 8: 179-184.

[2] ARCILA M E, et al. EGFR exon 20 insertion mutations in lung adenocarcinomas: prevalence, molecular heterogeneity, and clinicopathologic characteristics. Mol Cancer Ther, 2013. 12: 220-229.

[3] ROBICHAUX J P, et al. Mechanisms and clinical activity of an EGFR and HER2 exon 20-selective kinase inhibitor in non-small cell lung cancer. Nature, 2018. 24: 638-646.

[4] YASUDA H, et al. Structural, biochemical, and clinical characterization of epidermal growth factor receptor (EGFR) exon 20 insertion mutations in lung cancer. Sci Transl Med, 2013. 5: 216ra177.

[5] Vyse S, Huang PH: Targeting EGFR exon 20 insertion mutations in non-small cell lung cancer. Signal Transduct Target Ther 4:5, 2019

[6] HYNES N E, MACDONALD G. ErbB receptors and signaling pathways in cancer. Curr Opin Cell Biol, 2009. 21: 177-184.

關于同源康醫(yī)藥

同源康醫(yī)藥成立于2017年11月，在浙江湖州長興生命科學園建立了30,000平方米新藥研發(fā)中心，隨后在上海建立了公司行政總部、臨床醫(yī)學部和商務拓展部，在鄭州設立了小分子藥物篩選平臺，在長興和上海松江區(qū)正在建設新藥制劑廠，是國內極少數擁有藥物研發(fā)和生產能力的創(chuàng)新型生物醫(yī)藥高科技公司。

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