淺談復發(fā)或難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤治療進展，ADC、CAR-T、雙抗等新療法相繼獲批

       日前，瓴路藥業(yè)（上海）有限責任公司的「注射用Loncastuximab tesirine」被CDE擬納入優(yōu)先審評，用于治療二線或多線系統(tǒng)治療后復發(fā)或難治性大B細胞淋巴瘤成年患者。

       Loncastuximab tesirine（Lonca，商品名Zynlonta）是一款抗體偶聯(lián)藥物（ADC），由與CD19結合的人源化單克隆抗體與吡 咯苯二氮平（PBD）二聚體毒素偶聯(lián)構成。一旦與表達CD19的細胞結合，Lonca就會被細胞內化，隨后釋放出細胞毒素，該毒素能不可逆地與DNA結合，從而產生阻止DNA鏈分離的強力鏈間交聯(lián)，從而破壞復制等必要的DNA代謝過程，最終導致細胞死亡。

       2021年4月，Lonca被FDA加速批準，單藥治療經過二線或以上全身系統(tǒng)性治療的復發(fā)/難治性大B細胞淋巴瘤（R/R DLBCL）成人患者，成為FDA批準的首 款CD19靶向ADC。

       據(jù)悉，在關鍵性注冊臨床試驗LOTIS-2研究中，Lonca單藥治療既往接受過≥2次治療的R/R DLBCL 的客觀緩解率（ORR）為48.3%，完全緩解率（CR）為24.1%。

       此外，Lonca聯(lián)合利妥昔單抗（即Lonca+R方案）針對DLBCL二線及以后且不符合移植條件的患者的確證性3期臨床試驗LOTIS-5正在進行中。已公布的臨床試驗數(shù)據(jù)顯示：截止2022年2月28日，隨訪時間中位數(shù)為5.83個月，Lonca+R療法的ORR為75%，CR為40%。值得一提的是，LOTIS-5試驗是全球首 個在R/R DLBCL二線治療中利用ADC替代化療方案的3期注冊性臨床試驗。

       Lonca由ADC Therapeutics開發(fā)的。2020年，瓴路藥業(yè)與ADC Therapeutics成立合資公司瓴路愛迪思（Overland ADCT BioPharma），負責在大中華區(qū)和新加坡開發(fā)和商業(yè)化包括Lonca在內的四款ADC。

       2023年4月，瓴路愛迪思宣布評價Lonca單藥治療復發(fā)/難治性彌漫大B細胞淋巴瘤（R/R DLBCL）中國患者的2期注冊臨床試驗OL-ADCT-402-001達到主要研究目的?；谠撗芯拷Y果，公司向NMPA遞交上市申請。

       關于復發(fā)/難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤

       彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）是一種來源于成熟B細胞的侵襲性腫瘤，是最常見的非霍奇金淋巴瘤類型，約占全部非霍奇金淋巴瘤的25%～50%。DLBCL患者通常表現(xiàn)為進行性淋巴結腫大和/或淋巴結外病變，大多數(shù)患者就診時已為III期或IV期，60%左右的早期患者可通過R-CHOP（利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、多柔比星、長春新堿和潑尼松）免疫化療方案治愈。但仍有大約30-40%患者最終進展為復發(fā)或難治性DLBCL（R/R DLBCL）。

       已獲批的R/R DLBCL新療法

       近年來，全球監(jiān)管機構批準了多款R/R DLBCL新療法，詳見下表。這些新療法涉及抗體偶聯(lián)藥物（ADC）、CAR-T療法、雙抗、單抗和化藥，作用靶點包括CD19、CD79b、CD20、CD3和XPO1。

       近年來全球獲批的R/R DLBCL新藥

       圖片來源：藥渡數(shù)據(jù)庫（不完全統(tǒng)計）

       Yescarta、Polivy和Zynlonta屬于ADC，但作用靶點不同。其中Yescarta于2017年10月被FDA批準用于治療既往接受二線或多線系統(tǒng)治療的R/R LBCL成人患者，包括DLBCL、原發(fā)縱膈大B細胞淋巴瘤（PMBCL）、高級別B細胞淋巴瘤（HGBL），以及源于濾泡性淋巴瘤（FL）的DLBCL。Polivy于2019年6月被FDA加速批準聯(lián)合苯達莫司汀和Rituxan（利妥昔單抗）用于治療既往已接受至少2種療法的R/R DLBCL患者，2023年4月被FDA擴大批準用于聯(lián)合R-CHP方案治療未經治療的DLBCL患者。Zynlonta于2021年4月被FDA加速批準單藥用于治療經過二線或以上全身系統(tǒng)性治療的R/R DLBCL成人患者。

       Kymriah、Breyanzi和瑞基奧侖賽屬于CAR-T療法，均作用于CD19靶點。其中Kymriah于2018年5月被FDA批準用于治療接受2種或多種系統(tǒng)療法后的R/R LBCL成人患者。Breyanzi于2021年2月被FDA批準用于治療至少接受過2種其他全身療法后無應答或者復發(fā)的大B細胞淋巴瘤成人（LBCL）患者，2022年6月被FDA擴大批準作為二線療法，用于治療成人LBCL，包括未指定的DLBCL（包括由惰性淋巴瘤引起的DLBCL）、高級別B細胞淋巴瘤、原發(fā)性縱隔大B細胞淋巴瘤和3B級濾泡性淋巴瘤。瑞基奧侖賽于2021年9月被NMPA批準用于治療經過二線或以上系統(tǒng)性治療后成人患者的R/R LBCL，包括DLBCL非特指型、濾泡淋巴瘤轉化的DLBCL、3b級濾泡淋巴瘤、原發(fā)縱膈大B細胞淋巴瘤、高級別B細胞淋巴瘤伴MYC和BCL-2和/或BCL-6重排（雙打擊/三打擊淋巴瘤）。

       Epkinly和Columvi均屬于CD3/CD20靶向雙抗，其中Epkinly是FDA批準的首 款治療DLBCL的雙特異性抗體療法，2023年5月被FDA加速批準用于治療R/R DLBCL，包括由惰性淋巴瘤發(fā)展而成的DLBCL以及高級別B細胞淋巴瘤（HGBL），這些患者已經接受過兩種或多種系統(tǒng)治療。Columvi于2023年3月獲加拿大衛(wèi)生部授權，有條件用于R/R DLBCL、起源于濾泡性淋巴瘤（trFL）的DLBCL或原發(fā)性縱隔B細胞淋巴瘤（PMBCL）成人患者的治療，患者需已接受過二線或以上的全身治療，不適合接受或不能接受CAR-T細胞治療或既往接受過CAR-T細胞治療。值得一提的是，Columvi是加拿大和全球首 個獲批的固定治療時間、現(xiàn)貨型CD20/CD3 T細胞銜接雙特異性抗體。

       Minjuvi/Monjuvi是一種新型人源化Fc結構域優(yōu)化的溶細胞性CD19靶向性免疫增強單克隆抗體，2020年7月被FDA加速批準，聯(lián)合來那度胺用于治療不符合自體干細胞移植（ASCT）條件的R/R DLBCL成人患者，包括源于低級別淋巴瘤的DLBCL。值得一提的是，Monjuvi是第一個獲FDA批準用于一線治療期間或治療后病情進展的R/R DLBCL成人患者的二線療法。

       Xpovio是一種全球首 創(chuàng)、口服、選擇性核輸出蛋白抑制劑，通過結合并抑制核輸出蛋白XPO1發(fā)揮作用，促使腫瘤抑制蛋白在細胞核內積累，從而重新啟動和放大其腫瘤抑制的功能，導致癌細胞的凋亡，同時很大程度上讓正常細胞免受損傷。2020年6月，該藥被FDA批準用于治療接受過至少2種系統(tǒng)療法的R/R DLBCL成人患者，包括濾泡性淋巴瘤（FL）引起的DLCBL。

       在研R/R DLBCL藥物

       此外，目前全球還有多款新藥被開發(fā)用于治療R/R DLBCL，如再生元的Odronextamab、強生的JNJ-67856633、嘉葆藥銀的JDB175、信達生物的IBI110、倍特藥業(yè)的BT-1053、默沙東的MK-2140、百利藥業(yè)的GNC-038。

       Odronextamab

       Odronextamab是一種鉸鏈穩(wěn)定、基于人IgG4的CD20×CD3雙特異性抗體（Ab），可結合B細胞表面的CD20和T細胞表面的CD3，從而觸發(fā)T細胞介導的惡性B細胞毒性。在ELM-1研究（Ph1，NCT02290951）中，Odronextamab在既往接受≥2線治療（LOT）的DLBCL患者中表現(xiàn)出令人鼓舞的活性。接受劑量≥80mg Odronextamab治療的DLBCL患者的ORR為53%，CR率為53%。12個月時持續(xù)緩解率為88%。

       JNJ-67856633

       JNJ-67856633是強生開發(fā)的一款MALT1抑制劑，MALT-1是一種參與T細胞和B細胞淋巴細胞活化的蛋白質。目前，強生正在開展多項JNJ-67856633單藥或與其它藥物聯(lián)合治療的臨床研究，針對的適應癥包括非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病等。

       JDB175

       JDB175是一個具有高選擇性的第二代BTK口服抑制劑，BTK是B細胞受體通路中的關鍵蛋白分子，參與B細胞的增殖、運輸、趨化和黏附，在不同類型血液系統(tǒng)惡性腫瘤中廣泛表達，抑制其活性可產生明顯的抗腫瘤效應。臨床前試驗表明：與同類藥物相比，JDB175具有良好的BTK選擇抑制性，且安全性與耐受性表現(xiàn)良好，在DLBCL中具有很好的抗癌活性。

       MK-2140

       MK-2140是一款ROR1靶向ADC，最早由VelosBio主導開發(fā)，2020年VelosBio被默沙東以27.5億美元收購后，并入默沙東研發(fā)管線。評估MK-2140（2.5mg/kg）單藥治療R/R DLBCL患者有效性和安全性的開放標簽、單臂2期臨床試驗WaveLINE-004的早期結果顯示：經MK-2140治療后，患者的ORR為30%（6/20），包括2例CR和4例PR。

       GNC-038

       GNC-038是百利藥業(yè)基于GNC平臺開發(fā)的四特異性結構的“靶向免疫”抗體，具有靶向CD19、CD3、PD-L1和4-1BB四個抗原的結構域，可激活T細胞的第一信號和第二信號，通過抗CD19、PD-L1結構域靶向并殺傷腫瘤細胞。

       隨著新療法的興起，復發(fā)或難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤（R/R DLBCL）的治療迎來更多新選擇。整體來看，目前已獲批的新療法作用靶點相對集中，主要是CD19、CD3/CD20，藥物類型比較多樣，涉及ADC、CAR-T療法和雙抗。此外，目前全球還有多款在研R/R DLBCL療法，這些在研療法作用靶點新穎，涉及MALT1、ROR1等，而且在研新療法還涉及新的藥物類型，如四特異性抗體。期待未來R/R DLBCL領域早日批準更多新藥，給患者提供更多的治療選擇。