ADC的萬丈光芒下，PDC韜光養(yǎng)晦，或接熱棒成下一風(fēng)口？

       短短兩三年，中國(guó)ADC藥物市場(chǎng)，開啟飛奔模式，從一片空白發(fā)展到幾乎聚齊該領(lǐng)域的全球主要玩家，百家爭(zhēng)鳴。

       ADC是藥物偶聯(lián)物的最初并且是最典型代表，ADC的成功，使得偶聯(lián)藥物成為近年來炙手可熱的藥物領(lǐng)域，也帶動(dòng)了其他新型偶聯(lián)藥物似雨后春筍般不斷涌現(xiàn)，如PDC（多肽偶聯(lián)藥物）、RDC（核素偶聯(lián)藥物）、AOC（抗體寡核苷酸偶聯(lián)物）等，熱鬧非凡。

       在ADC之后所有的新型偶聯(lián)藥物中，PDC當(dāng)之無愧是具備潛力的“后浪”。

       近年來，PDC開始嶄露頭角，相對(duì)于ADC，PDC 藥物具有分子量小、免疫原性低、生產(chǎn)成本較低、相對(duì)較好的藥代動(dòng)力學(xué)等優(yōu)勢(shì)，在ADC藥物大熱的當(dāng)下，PDC藥物研發(fā)進(jìn)入了人們的視野，并逐漸升溫，成為偶聯(lián)藥物領(lǐng)域下一個(gè)值得挖掘的領(lǐng)域。

       PDC藥物 VS ADC藥物

       PDC是由分子肽作為靶向的一種藥物偶聯(lián)形式，通常由靶向肽、細(xì)胞毒性藥物和連接子（Linker）三部分構(gòu)成。PDC將細(xì)胞毒素以提高局部濃度的形式靶向遞送至患病組織，減輕非疾病組織中的毒性效應(yīng)，從而減輕不良反應(yīng)，它的目標(biāo)是提高化療藥物的療效，克服化療藥物的循環(huán)半衰期短和脫靶副作用的挑戰(zhàn)。

       圖一、PDC作用機(jī)制

       圖片來源：Eirinaios I. Vrettos, Gábor Mez? and Andreas G. Tzakos. On the design principles of peptide–drug conjugates for targeted drug delivery to the malignant tumor site

       PDC與ADC的設(shè)計(jì)原理類似，目的都是為了發(fā)揮藥物遞送和腫瘤靶向作用，不同之處在靶向單元，ADC的靶向單元是抗體，PDC則是多肽。PDC的作用機(jī)制也與ADC類似，通過細(xì)胞內(nèi)可分解的連接鏈將靶向多肽和細(xì)胞毒素共價(jià)連接，精準(zhǔn)靶向腫瘤細(xì)胞特定受體，可控釋放細(xì)胞毒素，從而殺傷腫瘤細(xì)胞。

       與ADC藥物相比，PDC的優(yōu)勢(shì)：多肽更容易合成和純化相較于單克隆抗體，多肽更容易合成和純化，因此生產(chǎn)、運(yùn)輸成本更低；多肽結(jié)構(gòu)修飾容易對(duì)于藥物設(shè)計(jì)的難度減小，從而提高生物利用度、結(jié)合親和力和穩(wěn)定性；多肽藥物分子量比抗體小，穿透性強(qiáng)多肽藥物分子量介于小分子和生物制品之間，這使得其更容易穿透腫瘤基質(zhì)進(jìn)入到腫瘤細(xì)胞當(dāng)中；結(jié)構(gòu)和成分更加簡(jiǎn)單，具有更低的免疫原性PDC具有更低的免疫原性，即產(chǎn)生機(jī)體發(fā)生免疫應(yīng)激反應(yīng)的概率較低；能夠被腎 臟消除，肝 臟毒性更低，安全性更高；PDC藥物可開發(fā)的適應(yīng)癥種類豐富PDC適應(yīng)癥主要由食道腫瘤、腦瘤、轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌、胃腫瘤、卵巢腫瘤、多發(fā)性骨髓瘤、胰 腺腫瘤、晚期實(shí)體瘤等。

       與ADC藥物相比，PDC雖有諸多優(yōu)勢(shì)，但是也存在不可避免的劣勢(shì)：PDC循環(huán)穩(wěn)定性比較差，保證穩(wěn)定的內(nèi)循環(huán)是PDC未來發(fā)展需要解決的問題之一；目前口服給藥效率低，需要通過靜脈注射給藥；與單抗相比，多肽的組織特異性和腫瘤靶向性稍有遜色在精準(zhǔn)靶向上，PDC比ADC稍遜一籌。

       PDC藥物研發(fā)進(jìn)展

       2018年第一款PDC藥物上市，證明了PDC藥物在未來癌癥治療中的適用性，近年來，隨著蛋白質(zhì)組學(xué)、多肽固相合成和噬菌體展示技術(shù)的快速發(fā)展，越來越多的新型多肽被設(shè)計(jì)出來，極大地促進(jìn)了PDC中的肽載體進(jìn)展，PDC藥物逐漸興起。

       目前全球范圍內(nèi)獲批上市的PDC藥物僅有2款，即Lutathera和Pepaxto。

       Lutathera由諾華研發(fā)，屬于新興的肽受體放射性核素療法（PRRT）。Lutathera 是一種Lu-177標(biāo)記的生長(zhǎng)抑素類似物（靶向多肽），payload為放射性核素177Lu，從狹義上講，該藥物亦可被歸類為核偶聯(lián)藥物（RDC）。2018年1月26日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Lutathera作為全球第一款PDC藥物上市，用于治療胰 腺或胃腸道一類癌癥，即胃腸胰 腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（GEP-NETs）。目前已在美國(guó)、歐盟、法國(guó)、加拿大、中國(guó)臺(tái)灣獲批，中國(guó)大陸II期臨床在進(jìn)行中。

       Lutathera上市后銷售額迅速增長(zhǎng)，2018年銷售額為1.67億美元，2019年銷售額迅速攀升至4.41億美元，同比增長(zhǎng)167%。此后由于疫情，市場(chǎng)空間有限等原因銷量基本停滯不前，2021年銷售額為4.75億美元，而2022年全球銷售額4.71億美元，相比2021年略有所下降。2023，隨著全球疫情散去，經(jīng)濟(jì)復(fù)蘇，Lutathera依舊可期。

       Pepaxto由Oncopeptipes研發(fā)，通過將DNA烷化劑與靶向氨肽酶的多肽共價(jià)連接而成。2021年2月，獲得FDA加速批準(zhǔn)，聯(lián)合地塞米松，用于治療復(fù)發(fā)性或難治性多發(fā)性骨髓瘤（MM）成人患者，是一款首 創(chuàng)的多肽偶聯(lián)藥物，從嚴(yán)格意義上講，該藥物為首 個(gè)獲批的PDC藥物。然而，好景不長(zhǎng)，上市僅7個(gè)月，Oncopetides便宣布在美國(guó)市場(chǎng)撤回Pepaxto，因?yàn)樵诖_證性III期OCEAN研究中，Pepaxto聯(lián)合地塞米松治療復(fù)發(fā)性難治性MM增加死亡風(fēng)險(xiǎn)。2022年9月，F(xiàn)DA腫瘤藥物咨詢委員會(huì)以14：2的投票，反對(duì)Pepatxo用于治療難治性/復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤患者。

       據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，全球在研PDC藥物管線超過40款，處于臨床研究階段的產(chǎn)品超過15個(gè)，適應(yīng)癥主要集中在實(shí)體瘤。

       國(guó)際上，目前研發(fā)進(jìn)展最快的是由加拿大AngioChem合作研發(fā)的Paclitaxel trevatide，是由紫杉醇分子與化學(xué)合成的多肽結(jié)合形成的偶聯(lián)物，是全球范圍尚未上市的全新化合物實(shí)體。該藥物可穿越血腦屏障和血腦脊液屏障，進(jìn)入顱內(nèi)發(fā)揮抗腫瘤作用。Paclitaxel trevatide治療乳腺癌軟腦膜轉(zhuǎn)移III期臨床試驗(yàn)方案已獲FDA批準(zhǔn)，將在美國(guó)同步開展，國(guó)內(nèi)盛諾基獲得了Paclitaxel trevatide的在大中華區(qū)發(fā)展和商業(yè)化的專有權(quán)。

       此外，還有一款進(jìn)入臨床III期的新藥Zoptarelin doxorubicin，這是一款由Aeterna Zentaris和國(guó)藥一心聯(lián)合開發(fā)的促黃體激素釋放激素（LHRH）激動(dòng)劑與化療藥物多柔比星（Doxorubicin）的結(jié)合物，已被開發(fā)用于多種癌癥的治療。目前正在局部晚期、復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性子宮內(nèi)膜癌的III期臨床試驗(yàn)中。

       回歸國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，目前國(guó)內(nèi)暫無PDC藥物上市，整體處于早期開發(fā)狀態(tài)，入局PDC賽道的企業(yè)較少，主要包括盛諾基醫(yī)藥、同宜醫(yī)藥、博瑞醫(yī)藥、盟科藥業(yè)（張江）、泰爾康生物、智肽生物（張江）、主流生物等。

       除盛諾基的Paclitaxel trevatide，同宜醫(yī)藥的CBP-1008研發(fā)進(jìn)展最快。同宜藥業(yè)憑借核心技術(shù)平臺(tái)BESTTM，開發(fā)了一系列抗腫瘤偶聯(lián)藥物，目前CBP-1008正在進(jìn)行針對(duì)乳腺癌、卵巢癌、鱗狀細(xì)胞癌的I期臨床試驗(yàn)。

       此外，主流生物的MB1707正在進(jìn)行針對(duì)三陰性乳腺癌的臨床前研究；泰爾康生物的在研PDC藥物Tye-1001與Tye-1002均針對(duì)腫瘤開發(fā)。臨床前研究顯示，兩者均能有效地抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。

       PDC藥物未來展望

       根據(jù)ResearchAndMarkets的數(shù)據(jù)，2021年全球多肽治療市場(chǎng)價(jià)值為332.57億美元，預(yù)計(jì)到2031年將達(dá)到643.36億美元，2022年至2031年的復(fù)合年增長(zhǎng)率為6.8%。

       立足于多肽藥物市場(chǎng)，PDC作為肽和化療藥物的結(jié)合的一種新穎的治療方式，未來極具前景。

       此外，當(dāng)下的海外的ADC領(lǐng)域熱鬧非凡，國(guó)內(nèi)更是群狼環(huán)伺，藥企們?cè)讶刖?，全球和?guó)內(nèi)ADC藥物的靶點(diǎn)均比較集中，圍繞相同靶點(diǎn)的競(jìng)爭(zhēng)異常激烈。我們知道，PDC藥物有其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，克服了ADC的某些局限性，未來有超越ADC的潛力。與ADC藥物的競(jìng)爭(zhēng)紅海相比，PDC藥物的開發(fā)或許是一條不錯(cuò)的突圍之路。

       但是，PDC存在的缺陷如穩(wěn)定性差、口服生物利用度低、腫瘤靶向性差等問題。Pepaxto的“夭折”也說明了這些缺陷是目前PDC藥物研發(fā)面臨和急需解決臨床挑戰(zhàn)。

       未來PDC藥物研發(fā)是機(jī)遇與挑戰(zhàn)并存，下一個(gè)十年或許能接過ADC的熱棒，成就屬于PDC的神話。

       參考資料：

       《研發(fā) | PDC藥物研發(fā)：下一個(gè)潛力賽道》CPHI制藥在線，2023年3月22日

       《掘金“偶聯(lián)洼地”-－多肽偶聯(lián)藥物（PDC）》獵人俱樂部，2023年4月6日

       《萬物皆可偶聯(lián)，ADC之后，PDC或是下一個(gè)黃金賽道》藥智網(wǎng)，2023年11月11日