砍管線、爆致癌風(fēng)險，GLP-1未來何去何從？

       最近，GLP-1賽道不太平。

       近日，據(jù)路透社報道，在藥物警戒風(fēng)險評估委員會（PRAC）的建議下，歐洲藥品管理局（EMA）發(fā)布了關(guān)于GLP-1類藥物的安全信號，認為GLP-1藥物具有潛在的引起甲狀腺癌的風(fēng)險，涉及企業(yè)包括諾和諾德、禮來、阿斯利康、賽諾菲等，監(jiān)管機構(gòu)要求這些企業(yè)在7月26日之前提交更多信息。

       圖片來源：參考資料[1]

       另一邊，阿斯利康宣布由于其口服GLP-1R激動劑AZD0186未達到預(yù)期目標，療效和耐受性未能優(yōu)于目前正在開發(fā)或已經(jīng)上市的其他藥物，因此阿斯利康在對第一階段數(shù)據(jù)進行分析后，決定終止AZD0186的臨床研究。

       這并非阿斯利康第一次放棄GLP-1類藥物的開發(fā)。今年4月份，阿斯利康宣布放棄已處于III期臨床研究階段的GLP-1/GCGR雙靶點激動劑Cotadutide。

       根據(jù)阿斯利康2021年公布的IIb期臨床研究結(jié)果顯示，Cotadutide在降糖、減重方面的效果與利拉魯肽相近。盡管療效數(shù)據(jù)不錯，但Cotadutide僅取得與一款降糖老藥相近的降糖/減重效果，因此其在GLP-1RA藥物領(lǐng)域的競爭力難言樂觀。

       目前，Cotadutide治療2型糖尿病、肥胖癥以及糖尿病腎病等3個適應(yīng)癥的開發(fā)已被剔除II期臨床管線。

       面對一系列“變故”，我們不禁要問，GLP-1還是一個好賽道嗎？答案當然是肯定的。據(jù)摩根士丹利估算，到2030年，肥胖藥物的市場規(guī)模預(yù)計超過540億美元，有望超過PD-1/PD-L1成為全球市場規(guī)模最大的藥品。輝瑞也預(yù)測，在不到十年的時間內(nèi)，GLP-1藥物總市場規(guī)?；蚪咏?000億美元。

       因此，即使EMA對GLP-1類藥物的安全性產(chǎn)生了懷疑，但在證明GLP-1類藥物和甲狀腺癌的發(fā)生有確切關(guān)系之前，GLP-1藥物的市場規(guī)模似乎并不受影響。

       比如，諾和諾德的司美格魯肽肥胖適應(yīng)癥曾被FDA賦予了“黑框警告”，禁止其用于有甲狀腺髓樣癌個人史或家族史的患者或患有多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤綜合征2型的患者。但是司美格魯肽的銷量并未受到影響，2022年其收入達到109億美元，同比增長78%。

       阿斯利康也如出一轍，雖然其放棄兩款GLP-1產(chǎn)品，但并不意味著它要放棄GLP-1賽道。接下來，阿斯利康將集中資源開發(fā)一款GLP-1R/GCGR激動劑AZD9550，這是一款周制劑產(chǎn)品；此外，阿斯利康還在布局口服GLP-1R激動劑AZD0186。

       那么，對于GLP-1賽道的玩家來說，最應(yīng)該擔心的是什么？

       賽道漸成紅海，療效越來越卷

       GLP-1（胰高血糖素樣肽1）作為一種多肽類 激素，主要由腸道L細胞分泌。其受體GLP-1R在胰 腺中主要表達在胰島β細胞中，此外還廣泛表達在胃、小腸、心臟、腎 臟及大腦等組織，結(jié)合GLP-1被激活后能夠刺激胰島素的分泌，抑制胰高血糖素的分泌，從而促進葡萄糖的代謝，降低血糖；此外，激活GLP-1R還能夠延緩胃排空并抑制食欲。GLP-1R已成為治療肥胖和2型糖尿病的重磅靶點。

       GLP-1的生理作用

       圖片來源：參考資料[2]

       目前，布局GLP-1藥物的企業(yè)非常之多，適應(yīng)癥多集中在降糖、減重領(lǐng)域。全球約有180多種GLP-1藥物在研，各大藥企不斷刷新GLP-1類藥物的減重記錄。

       在近期召開的美國糖尿病協(xié)會年會上，多家藥企公布了各自GLP-1類藥物在減重領(lǐng)域的最新臨床數(shù)據(jù)，將該領(lǐng)域的競爭推向了新高度。

       在此次大會上，禮來公布了其GLP-1/GIP雙受體激動劑Mounjaro（tirzepatide，替爾泊肽）的III期SURMOUNT-2研究數(shù)據(jù)。該研究評估了tirzepatide對肥胖或超重和2型糖尿病參與者的慢性體重管理的有效性和安全性。結(jié)果顯示，與安慰劑相比，tirzepatide在兩項評估中都達到了共同主要終點和所有關(guān)鍵次要終點，服用10 mg tirzepatide 的患者平均體重減輕13.4%（13.5公斤），15 mg組平均體重減輕15.7%（15.6公斤），而安慰劑組為3.3%（3.2公斤）。tirzepatide組81.6%（10 mg）和86.4%（15 mg）的人體重至少減輕了5%，而安慰劑組為30.5%。兩種劑量的tirzepatide在治療72周時達到了療效評估的所有關(guān)鍵次要終點。

       Tirzepatide的肥胖適應(yīng)癥有可能在今年底獲得FDA批準，屆時將成為諾和諾德多肽減肥藥Wegovy（Semaglutide，司美格魯肽）的強勁競爭對手。

       除了tirzepatide外，禮來還公布了其GLP-1RA口服小分子Orforglipron的最新臨床試驗數(shù)據(jù)。試驗中參與者的平均基線體重為109公斤，在26周的主要終點，orforglipron（12 mg、24 mg、36 mg或45 mg）在所有劑量下均顯示出統(tǒng)計學(xué)顯著的劑量依賴性體重減輕，從8.6%（9.0 公斤）到12.6%（13.3 公斤）不等，而安慰劑組為2.0%（2.1 公斤）。服用orforglipron的患者體重在36周時繼續(xù)下降，下降幅度從9.4%（9.8公斤）到14.7%（15.4公斤）不等，而安慰劑組為2.3%（2.4公斤）。所有四個劑量組的orforglipron均達到了關(guān)鍵次要終點。與一眾多肽藥物相比，Orforglipron作為口服小分子藥物，其具有依從性佳、生產(chǎn)成本低和產(chǎn)能高的獨特優(yōu)勢。

       除禮來外，勃林格殷格翰/Zealand公布了其GLP-1R/GCGR雙靶點激動劑Survodutide治療超重/肥胖患者的II期臨床數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，在經(jīng)過20周劑量爬坡和26周維持治療后，Survodutide 4.8mg劑量組治療46周后減重近19%。另外，Survodutide治療組受試者的體重下降趨勢并未在第46周進入平臺期，這提示如延長治療期，受試者體重可進一步下降。在survodutide 4.8 mg劑量組中，體重下降15%或更多的受試者比例為67%，而在安慰劑組中為4.3%。

       國內(nèi)藥企恒瑞醫(yī)藥、碩迪生物、先為達等也分享了其口服小分子GLP-1RA和GLP-1/GIP雙受體激動劑以及GLP-1R激動劑的最新臨床數(shù)據(jù)。

       可以說，目前在GLP-1賽道，肥胖適應(yīng)癥的競爭已經(jīng)白熱化，如果療效不夠突出，市場空間將很難擴展。

       那么，除了降糖、減重外，GLP-1類藥物還有哪些突圍機會？

       紅海中的新機會

       由于GLP-1分泌細胞在中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管、胃腸道、腎 臟等細胞中均有分布，因此該靶點具有調(diào)節(jié)多種適應(yīng)癥的能力。目前NASH（非酒精性脂肪性肝炎）、神經(jīng)退行性疾病、心血管疾病成為各大藥企探索的新方向。

       NASH

       NASH作為非酒精性脂肪肝?。∟AFLD）中的嚴重類型，被定義為5%以上的肝 臟脂肪變性，合并炎癥、肝細胞損傷，伴或者不伴纖維化。目前尚無針對NASH的藥物獲批上市。據(jù)弗若斯特沙利文預(yù)測，到2025年治療NASH藥物的市場容量將超過100億美元，其中2016-2025年復(fù)合增長率可達20.19%。

       GLP-1通過增加脂肪酸氧化，改善肝 臟的胰島素敏感性及脂肪肝病變，對NASH起到明顯的改善作用。諾和諾德正在將其司美格魯肽的適應(yīng)癥擴大至NASH領(lǐng)域。在司美格魯肽治療NASH的II期臨床研究中，與安慰劑相比，在不加劇肝 臟纖維化情況下，司美格魯肽顯著消除NASH患者的組織學(xué)癥狀。在接受較高劑量司美格魯肽治療組患者中，58.9%患者的NASH癥狀得到消除，安慰劑組這一數(shù)值為17.2%。

       阿爾茨海默病

       由于GLP-1R激動劑具有神經(jīng)保護的作用，而且可以穿越血腦屏障發(fā)揮作用，因此，其在神經(jīng)退行性疾病中有開發(fā)潛力。

       諾和諾德的GLP-1R激動劑利拉魯肽正在開展阿爾茨海默病領(lǐng)域的探索。在動物模型中，利拉魯肽顯著減少了阿爾茨海默病小鼠模型大腦皮層的炎癥反應(yīng)，延緩了7月齡小鼠神經(jīng)退行性疾病的進展。目前正在進行用于阿爾茨海默病治療的II期臨床研究。

       此外，由于GLP-1類藥物能夠降糖降脂、調(diào)節(jié)血壓、抑制炎癥反應(yīng)等，因此具有心血管保護功能。美國心臟病學(xué)學(xué)會于2020年，頒布了《應(yīng)用新型降糖藥物降低2型糖尿病患者心血管風(fēng)險決策路徑專家共識》，其中對GLP-1R激動劑的心血管保護作用予以了高度評價，倡導(dǎo)心血管醫(yī)生應(yīng)積極應(yīng)用。

       如今GLP-1類藥物在降糖、減重領(lǐng)域的地位無需多言，面對該領(lǐng)域殘酷的競爭，一些藥企開始另辟蹊徑，在適應(yīng)癥上差異化布局，尋找彎道超車的機會。未來GLP-1類藥物還會給我們帶來哪些驚喜，值得期待。

       參考資料：

       [1] https://www.ema.europa.eu/en/documents/prac-recommendation/prac-recommendations-signals-adopted-11-14-april-2023-prac-meeting_en.pdf

       [2]Recent Advances in Incretin-Based Pharmacotherapies for the Treatment of Obesity andDiabetes

       [3] Ania M. Jastreboff et.al, Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity, N Engl J Med 2022;387:205-16.

       [4] Leili Gao et.al, Tirzepatide versus insulin glargine as second-line or third-line therapy in type 2 diabetes in the Asia-Pacific region: the SURPASS-AP-Combo trial, Nature Medicine | Volume 29 | June 2023 | 1500–1510.

       [5] 《減肥神藥GLP-1的下一個百億市場——NASH》，見智研究Pro，2023-06-14.

       [6] 血腦屏障不再是糖尿病藥對阿爾茨海默病的障礙，GLP-1有望率先突圍》，新藥前沿，2022-11-11.