創(chuàng)新藥市場的弄潮兒——核藥

       在集采常態(tài)化、醫(yī)保談判嚴格控費等政策的影響下，醫(yī)藥板塊中受政策影響小且兼具高壁壘、高增長的賽道不多，核藥是其中之一。作為創(chuàng)新藥市場的弄潮兒，核藥發(fā)展格局如何？目前又有哪些卡脖子難題亟待解決？

       核藥，又稱放射 性藥物、核素藥物，是指含有放射 性核素供醫(yī)學診斷和治療用的一類特殊藥物。它是由放射 性同位素搭配專門定位特定器官及組織的分子試劑組成的具有放射 性的藥品。根據(jù)用途可分為診斷用核素藥物和治療用核素藥物。

       其中診斷用核素藥物是指用于獲得體內靶器官或病變組織的影像或功能參數(shù)，進行疾病診斷的一類體內放射 性藥物；治療用核素藥物是將具有細胞毒 性水平的放射 性核素選擇性地輸送到病變部位，利用放射 性同位素輻射的射線產(chǎn)生局部電離輻射生物效應，對病變細胞或組織產(chǎn)生殺傷作用。目前，主要用于甲狀腺疾病、腫瘤等的治療。

       核藥市場發(fā)展格局

       中國在創(chuàng)新核藥審批上與歐美有差距。目前，全球誕生了諾華、GE、RadioMedix、Cardinal health等多個核藥領先企業(yè)，F(xiàn)DA也批準了50多款核藥，其中在放射 性核素偶聯(lián)藥物（RDC）賽道上FDA走得更快。

       Xofigo

       2013年，拜耳研發(fā)的Xofigo（氯化鐳[223Ra]注射液）獲FDA批準上市，用于治療晚期骨轉移型去勢抵抗性前列腺癌。在III期ALSYMPCA研究中，Xofigo聯(lián)合最 佳支持治療（BSoC）相比安慰劑聯(lián)合BSoC組可使總生存期（OS）延長3.6個月（14.9 vs 11.3個月），并使死亡風險降低30%。2017年Xofigo的全球銷售額達到4.08億歐元。

       Lutathera

       繼Xofigo之后，F(xiàn)DA在2018年1月批準Advanced Accelerator Applications公司的Lutathera（177Lu-oxodotreotide）用于治療生長抑素受體陽性的胃腸胰 腺神經(jīng)內分泌腫瘤。2018年10月，Advanced Accelerator Applications被諾華以39億美元收購。Lutathera上市當年，其營收達到1.67億美元；2022年營收為4.71億美元，被諾華視為下一個20億美元重磅藥物。

       Pluvicto

       諾華以此進入放射治療藥物領域。2022年3月，諾華的Pluvicto獲FDA批準，用于治療去勢抵抗性轉移前列腺癌患者。Pluvicto目前正在向轉移性激素敏感性前列腺癌拓展。諾華曾宣布在印度新建一個生產(chǎn)車間，用于生產(chǎn)Pluvicto，預計到2024年產(chǎn)能達到25萬支/年，意味著年產(chǎn)值可達到60億美元以上。

       Lutathera、Pluvicto的上市，推動了核藥市場從診斷性核藥加速走向治療性核藥。

       根據(jù)BCC Research數(shù)據(jù)，2020年全球核藥市場規(guī)模達到93億美元，預計2021-2026年市場年均復合增速為11.0%，2026年市場整體規(guī)模達到175億美元。

       國內核藥市場方面，據(jù)統(tǒng)計，2020年中國核藥行業(yè)規(guī)模達13.4億美元，2017-2020年復合增速9.9%，于2026年規(guī)模有望超過24億美元。但由于多年來中國核藥創(chuàng)新藥研發(fā)能力薄弱，國內核藥市場面臨著諸多局限。

       相較于其他藥物，核藥賽道的顯著特征就在于高壁壘。一方面，由于核藥存在放射 性且有半衰期的限制，會涉及到放射 性同位素獲取、放射 性藥品業(yè)務資質、環(huán)保要求等諸多問題，具有復雜的技術壁壘。另一方面，由于放射 性藥物的特殊性質，生產(chǎn)企業(yè)需具備《放射 性藥品生產(chǎn)許可證》等，極具政策壁壘。

       據(jù)統(tǒng)計，在全國7000多家藥品生產(chǎn)企業(yè)中，僅有約20家生產(chǎn)放射 性藥物的企業(yè)。不過由于核藥賽道的高成長性和企業(yè)利潤率較高，加之不受集采影響，核藥賽道由此成為藥企的必爭之地。

       政策支持，國內核藥研發(fā)按下加速鍵

       由于核藥的特殊性，其監(jiān)管異常嚴格。在國內，一家企業(yè)若想開發(fā)核藥，需要通過國家核安全局、公安部、衛(wèi)健委、海關總署、國家國防科工局等多個監(jiān)管部門的資質認證。除此之外，還要面對物流配送難題。因此在很長一段時間里，中國的核藥市場未能充分實現(xiàn)市場化，資源主要集中在中國同福和東誠藥業(yè)兩家公司。

       中國同福依托于中核集團母體，擁有放射 性藥品、核醫(yī)學裝備、放射源、核素制造、醫(yī)學診斷、輻照應用、進出口貿(mào)易七大業(yè)務，上市產(chǎn)品有碘 [125I] 密封籽源、氯化鍶[89Sr]、碘 [131I] 口服液、氟[18F]脫氧葡糖注射液、锝[99mTc]Tc標記注射液、尿素[C-14]膠囊、尿素[C-13]膠囊等。它還是中國唯一一家具備輻照用鈷 [60Co]、醫(yī)用鈷[60Co]等生產(chǎn)能力的生產(chǎn)商。

       東誠藥業(yè)于2012年在深交所上市，已上市產(chǎn)品有锝[99Tc]亞甲基二膦酸鹽注射液（公司獨家產(chǎn)品）、锝[99mTc]Tc標記顯像劑、氟[18F]脫氧葡糖注射液、碘 [131I] 口服溶液、碘 [125I] 密封籽源、碳 [14C]尿素膠囊。

       中國的核藥房（即集生產(chǎn)、管理、配送和服務的核藥中心）資源基本集中在以上兩家公司，形成了中國核藥賽道的雙寡頭局面。不過近年來隨著海外核藥市場的不斷刺激以及國內政策的逐步完善，國內陸續(xù)有藥企加入布局創(chuàng)新型核藥。

       政策上，2021年5月，國家原子能機構聯(lián)合科技部等八部位聯(lián)合發(fā)布了《醫(yī)用同位素中長期發(fā)展規(guī)劃(2021-2035年)》，這是中國首 個針對核技術在醫(yī)療衛(wèi)生應用領域發(fā)布的綱領性文件，中國核藥市場逐漸引起市場關注并走上正軌；2022年6月，CDE發(fā)布《放射 性體內治療藥物臨床評價技術指導原則（征求意見稿）》，主要針對劑量探索、輻射劑量學、輻射防護等一般藥物研發(fā)的指導原則并無涉及的部分給出指導，征求行業(yè)意見。2023年3月，衛(wèi)健委對大型醫(yī)用設備配置許可證目錄進行調整，其中松綁PET類設備配置限制，進一步體現(xiàn)了監(jiān)管層面對核藥產(chǎn)業(yè)的支持。

       在政策的持續(xù)推動下，我國核藥研發(fā)按下了加速鍵，專注于創(chuàng)新核藥研發(fā)的企業(yè)開始涌現(xiàn)。

       其中遠大醫(yī)藥作為國內RDC領域的領頭企業(yè)，其用于診斷前列腺癌的TLX591-CDx以及用于診斷透明細胞腎細胞癌的TLX250-CDx兩款全球創(chuàng)新RDC產(chǎn)品的國內IND申請已獲CDE批準。此外，用于治療多形性膠質母細胞瘤的全球創(chuàng)新RDC TLX101的國內IND申請也已獲得CDE的受理。

       智核生物是一家處于臨床階段的生物醫(yī)藥研發(fā)公司，專注于單域抗體的放射 性核素診療藥物開發(fā)，利用單域抗體兼?zhèn)涠嚯暮涂贵w的雙重優(yōu)勢，從全新的藥物機制和靶點中探索可成藥的RDC藥物。公司擁有放射 性核素蛋白偶聯(lián)平臺和單域抗體開發(fā)平臺，產(chǎn)品覆蓋甲狀腺癌、乳腺癌等。公司從放射 性腫瘤免疫診斷產(chǎn)品入手，目前已逐步過渡到核素診療一體化藥物的發(fā)展方向。

       先通醫(yī)療是一家專注于新一代放射 性藥物研發(fā)、生產(chǎn)及臨床應用的創(chuàng)新型醫(yī)藥企業(yè)，現(xiàn)已在腫瘤、神經(jīng)退行性疾病和心血管領域布局了多款靶向治療和精準診斷放射 性藥物。其用于阿爾茨海默病（AD）早期診斷的Aβ-PET顯像劑“氟[18F]比他班注射液”上市申請已于2022年7月獲CDE受理，這是目前唯一提交NDA的Aβ-PET顯像劑。

       2022年9月，先通醫(yī)療的镥[177Lu]氧奧曲肽注射液III期臨床試驗首例受試者順利完成隨機入組，是國內首 個進入臨床階段的肽受體放射 性核素療法（PRRT) 藥物。同年12月，[177Lu]Lu-XT033注射液臨床試驗申請獲得批準，擬用于治療前列腺特異性膜抗原(PSMA)陽性的轉移性前列腺癌成人患者。目前已與全國超300家醫(yī)院建立了合作關系。

       除了以上企業(yè)外，國內還有輻聯(lián)醫(yī)藥、恒瑞醫(yī)藥、安迪科、核欣醫(yī)藥、諾宇醫(yī)藥、法伯新天等藥企布局。

       國內核藥研發(fā)的“卡脖子”難題

       目前國內大部分初創(chuàng)公司成立時間較短，還都處于平臺搭建、項目的臨床前開發(fā)階段，僅有少部分產(chǎn)品進入臨床研究階段。對于中國核藥研發(fā)而言，目前面臨的難題除了以上提到的技術壁壘和政策壁壘外，還有核素短缺的桎梏。

       放射 性核素是RDC藥物的主要原料，目前臨床上使用較多的診斷和治療用核素均通過核反應堆或加速器進行制備。目前，中國除少量I-131和Lu-177外，長期以來放射 性核素在國內嚴重依賴進口，這很可能成為制約國內RDC研發(fā)生產(chǎn)的“卡脖子”難題。

       另外核藥發(fā)展的另一個致命缺點也在逐漸暴露，即核藥研發(fā)人才的稀缺。由于核藥屬于多學科交叉領域，涉及藥學、輻射劑量學、輻射生物學等多個專業(yè)，體系復雜，壁壘高，因此專業(yè)人才難招?，F(xiàn)在，我國核藥人才不足的行業(yè)現(xiàn)實越發(fā)凸顯。

       總體來看，受核素原料、技術水平、配送限制即人才短缺等影響，中國核藥創(chuàng)新仍處于初級階段。

       據(jù)Frost & Sullivan統(tǒng)計，目前全球核藥市場中，中國市場占比僅為6%，北美市場達到40%。2017年，我國核藥人均支出為3.2元，而美國人均支出為56.5元。與發(fā)達國家相比，我國放射 性藥物使用率較低，市場還有超10倍空間。而因核藥研發(fā)壁壘高，國內專注于創(chuàng)新核藥開發(fā)的企業(yè)較少，核藥市場在國內是名副其實的藍海賽道。

       隨著核素供應支持、研發(fā)技術指導原則發(fā)布及監(jiān)管政策驅動，中國核藥創(chuàng)新正在加速。未來如何從根本上激活中國核藥生態(tài)鏈，是決策者、藥企、行業(yè)都應該認真思考的問題。而對于那些具備源頭創(chuàng)新能力、開發(fā)全球創(chuàng)新核藥的企業(yè)，市場必將給予豐厚的回報。

       參考來源

       各公司官網(wǎng)；

       光大證券，《核藥行業(yè)研究報告：高壁壘鑄就雙寡頭，點亮核藥星辰大?！?；

       雪球專欄，《核藥賽道：龍頭同輻能否證明自己？》；

       瞪羚社，《政策利好頻出、產(chǎn)品迎密集收獲期，百億核藥賽道跑出一匹“獨 角獸”！》。