GLP-1淘金熱，致癌風(fēng)險(xiǎn)不是最大的挑戰(zhàn)

       既能降糖又能減肥，另外還有諸多潛在大適應(yīng)癥的探索空間，GLP-1可能是當(dāng)今新藥開發(fā)的最熱領(lǐng)域之一。

       禮來(lái)、諾和諾德、輝瑞、安進(jìn)等海外大藥企，以及恒瑞醫(yī)藥、信達(dá)生物、華東醫(yī)藥、豪森藥業(yè)等國(guó)內(nèi)眾多選手，都在這一領(lǐng)域積極布局。

       但盛世之下，暗流涌動(dòng)。

       最近EMA的一封安全信號(hào)警告信，提示了GLP-1類可能存在的安全隱憂：該類藥物或與甲狀腺癌的發(fā)生有關(guān)。

       GLP-1類藥物與甲狀腺癌之間的瓜葛由來(lái)已經(jīng)。

       司美格魯肽在臨床前期試驗(yàn)中，就出現(xiàn)了導(dǎo)致嚙齒動(dòng)物甲狀腺C細(xì)胞腫瘤發(fā)病率增加的情況。也正是因?yàn)檫@一bug，F(xiàn)DA給司美格魯肽打上了“黑框警告”。

       不過(guò)，GLP-1類藥物導(dǎo)致人類患甲狀腺癌可能性增加并沒(méi)有實(shí)錘。從司美格魯肽如今的表現(xiàn)來(lái)看，“黑框警告”也并未給其銷售帶來(lái)太大影響。

       此次EMA的警告信也大抵如此。在沒(méi)有新的致癌證據(jù)出現(xiàn)之前，GLP-1賽道的前景都未必會(huì)出現(xiàn)變故。

       實(shí)際上，對(duì)于更多的選手而言，最大的挑戰(zhàn)不是尚未確證的致癌問(wèn)題，而是競(jìng)爭(zhēng)問(wèn)題。海外大藥企GLP-1藥物的減重效果越做越好，后來(lái)者的挑戰(zhàn)也越來(lái)越大。

       特殊、極端的環(huán)境會(huì)孕育特殊的企業(yè)，但它們享受到更大紅利的同時(shí)，也必然要承受更多的制約。

       突如其來(lái)的黑天鵝

       在GLP-1類藥物加速向前之時(shí)，黑天鵝不期而至。

       6月22日，據(jù)路透社報(bào)道，歐洲藥物警戒風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估委員會(huì)（PRAC）發(fā)出了一封安全信號(hào)警告信，信中提到十種藥物具有潛在的安全問(wèn)題。

       其中包括，Moderna和輝瑞的新冠疫苗可能會(huì)帶來(lái)自身免疫性皮膚病天皰瘡和類天皰瘡問(wèn)題；依諾肝素可能會(huì)帶來(lái)血管角質(zhì)瘤的問(wèn)題。

       不過(guò)，最受關(guān)注的還是GLP-1類藥物的潛在安全問(wèn)題。EMA表示，GLP-1類藥物可能導(dǎo)致患甲狀腺癌風(fēng)險(xiǎn)升高，要求禮來(lái)、阿斯利康、賽諾菲必須在7月26日之前提供GLP-1類藥物補(bǔ)充信息。

       值得一提的是，受到EMA警告的GLP-1類似藥物，既包括艾塞那肽、德谷胰胰島素等老藥，也包括索馬魯肽、司美格魯肽等明星藥物。

       看到這里，你或許也有這樣一個(gè)疑問(wèn)，這些GLP-1類藥物中歷史最久的已獲批超過(guò)十年，如今為何EMA卻突然對(duì)其發(fā)出安全警告？

       EMA對(duì)于GLP-1類藥物的安全性擔(dān)憂，源于去年發(fā)表的一項(xiàng)臨床研究。2022年11月10日，《糖尿病護(hù)理》雜志上刊登了一篇名為《GLP-1受體激動(dòng)劑與甲狀腺癌的風(fēng)險(xiǎn)》的研究。

       研究人員對(duì)2006年至2018年期間接受二線治療的2型糖尿病患者進(jìn)行了研究。在排除有癌癥病史的人后，研究人員分析了2572名甲狀腺癌患者和45184名未患甲狀腺癌患者的數(shù)據(jù)。

       結(jié)果顯示，與不使用者GLP-1類藥物的患者相比，使用 GLP-1類藥物1-3年或超過(guò)3年的患者高甲狀腺癌發(fā)生率更高。

       鑒于這一臨床結(jié)果，EMA對(duì)于GLP-1類藥物的安全問(wèn)題產(chǎn)生了懷疑。這也引發(fā)了部分投資者的恐慌，諾和諾德在哥本哈根市場(chǎng)的股價(jià)一度下跌2%。

       這也不意外，畢竟GLP-1類藥物在減肥藥領(lǐng)域擁有巨大的想象空間。但倘若其真的有導(dǎo)致甲狀腺癌的風(fēng)險(xiǎn)，那么GLP-1類藥物的狂奔或許就要被迫減速了。

       尚未被證明的致癌風(fēng)險(xiǎn)

       那么，GLP-1類藥物真的有引發(fā)甲狀腺癌的風(fēng)險(xiǎn)嗎？從理論上來(lái)看，GLP-1類藥物的確有可能誘導(dǎo)甲狀腺癌的發(fā)生。

       體外研究顯示，GLP-1受體激活會(huì)刺激胰島素基因轉(zhuǎn)錄同時(shí)抑制細(xì)胞凋亡，甚至刺激細(xì)胞生長(zhǎng)。當(dāng)其長(zhǎng)期用于治療2型糖尿病時(shí)，GLP-1 受體途徑的調(diào)節(jié)能恢復(fù)功能性β細(xì)胞群的作用，為糖尿病的治療發(fā)揮作用。

       但同時(shí)，GLP-1類藥物能促進(jìn)細(xì)胞增殖、增強(qiáng)多種組織中的細(xì)胞存活率，因此，理論上其也可能會(huì)誘導(dǎo)癌前病變的增殖。

       在部分臨床前試驗(yàn)中，也的確觀察到了用GLP-1類似物治療嚙齒動(dòng)物，導(dǎo)致其甲狀腺C細(xì)胞腫瘤發(fā)病率增加的情況。

       例如，在司美格魯肽的臨床前試驗(yàn)中，就出現(xiàn)了小鼠甲狀腺C細(xì)胞腫瘤發(fā)病率增加的情況。或許，這并非偶然事件。

       發(fā)表在醫(yī)學(xué)頂級(jí)期刊《柳葉刀》上的一項(xiàng)研究也表明，長(zhǎng)期服用利拉魯肽長(zhǎng)達(dá)104周的大鼠小鼠，會(huì)以劑量依賴性方式導(dǎo)致甲狀腺C細(xì)胞增生和C細(xì)胞腫瘤形成。

       不過(guò)，在針對(duì)猴子的臨床試驗(yàn)中情況則不同，即便將GLP-1激動(dòng)劑利拉魯肽的用藥劑量定為人類最大劑量的60倍，猴子也并未出現(xiàn)癌細(xì)胞增殖的情況。

       這或許是因?yàn)?，甲狀腺C細(xì)胞上的GLP-1受體表達(dá)具有物種特異性，所以在嚙齒動(dòng)物中觀察到的致癌現(xiàn)象可能與人類無(wú)關(guān)。并且，大鼠發(fā)生自發(fā)性C細(xì)胞病變的頻率很高，而人類 C 細(xì)胞瘤形成極為罕見。

       此外，在GLP-1類藥物上市十幾年的時(shí)間里，大型臨床試驗(yàn)項(xiàng)目和上市后監(jiān)測(cè)中收集的安全性數(shù)據(jù)，也都沒(méi)有發(fā)現(xiàn)司美格魯肽或利拉魯肽與甲狀腺癌的發(fā)生存在因果關(guān)系。

       總的來(lái)說(shuō)，目前還沒(méi)有“實(shí)錘”表明GLP-1類藥物和甲狀腺癌的發(fā)生有確切關(guān)系。

       即便如此，為了保險(xiǎn)起見，F(xiàn)DA還是給予了司美格魯肽“黑框警告”，禁止其用于有甲狀腺髓樣癌個(gè)人史或家族史的患者或患有多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤綜合征2型的患者。

       不過(guò)，這一黑框警告早在2021年司美格魯肽獲批治療減重時(shí)就已經(jīng)存在，而在期間司美格魯肽的銷量并未受到影響，2022年其收入達(dá)到109億美元，同比增長(zhǎng)78%。

       回到這次EMA的警告來(lái)說(shuō)，這也僅是歐盟監(jiān)測(cè)藥物潛在不良事件的一種方式，并不意味著GLP-1類藥物與甲狀腺癌的發(fā)生有任何關(guān)系。

       所以，在新的有力證據(jù)出現(xiàn)前，GLP-1的前景并不會(huì)因此出現(xiàn)變化。

       真正的嚴(yán)峻考驗(yàn)

       對(duì)于布局GLP-1類藥物的藥企來(lái)說(shuō)，與其擔(dān)心尚未被證明的致癌風(fēng)險(xiǎn)，更需要擔(dān)心的是，在激烈的競(jìng)爭(zhēng)中，如何做出減重效果更優(yōu)的GLP-1類藥物。

       如今，GLP-1藥物研發(fā)已然是一片紅海。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前全球約有180余種GLP-1藥物在研。

       想要在眾多的玩家中脫穎而出，藥物的效果是最有力的競(jìng)爭(zhēng)武器。這并不容易。眼下，海外大藥企正在將GLP-1類藥物減重效果的天花板不斷刷新。

       在最近的美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）第83屆大會(huì)上，勃林格殷格翰/Zealand公布了GLP-1R/GCGR雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑Survodutide治療超重/肥胖患者的二期臨床數(shù)據(jù)。

       結(jié)果顯示，患者經(jīng)過(guò)20周劑量爬坡和26周維持治療后，4.8mg劑量組治療46周后減重近19%。

       禮來(lái)同樣也在會(huì)議上公布了口服GLP-1受體激動(dòng)劑orforglipron，用于治療肥胖的最新II期數(shù)據(jù)：

       結(jié)果顯示在36周時(shí)45mg劑量組患者體重最多下降14.7%。另一款GLP-1R/GIPR雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑替西帕肽，其在15mg的劑量下減重達(dá)到15.7%。

       此外，禮來(lái)已啟動(dòng)GLP-1R/GIPR/GCGR三靶點(diǎn)激動(dòng)劑Retatrutide的三期臨床。對(duì)于在這款藥物的未來(lái)，禮來(lái)預(yù)期最高劑量可以減重22-24%。

       這些海外選手展示出的超強(qiáng)實(shí)力，已經(jīng)將GLP-1類藥物的競(jìng)爭(zhēng)帶到了一個(gè)新的高度。

       可以說(shuō)，在GLP-1類藥物的療效之戰(zhàn)中，達(dá)到15%是進(jìn)入混戰(zhàn)的基本競(jìng)爭(zhēng)門檻。而倘若療效達(dá)不到這一標(biāo)準(zhǔn)，在GLP-1的競(jìng)賽中怕是很難獲得太大的想象空間。

       回到國(guó)內(nèi)來(lái)說(shuō)，雖然圍繞著GLP-1類藥物布局的藥企數(shù)量并不少。據(jù)中信證券數(shù)據(jù)，截至今年4月初，國(guó)內(nèi)處于臨床階段GLP-1類藥物共有30款，但大部分國(guó)內(nèi)玩家的GLP-1藥物都是單靶點(diǎn)。

       針對(duì)GLP-1R、GIPR、GCGR等臨床表現(xiàn)更優(yōu)的雙重/三重激動(dòng)劑涉獵玩家，僅有信達(dá)生物、博瑞生物、東陽(yáng)光藥、豪森藥業(yè)、鴻運(yùn)華寧等幾個(gè)選手。

       并且，從進(jìn)度上來(lái)看，除了信達(dá)生物/禮來(lái)的藥品處于三期臨床階段外，其他玩家的藥品仍處于早期臨床階段。

       在這種情況下，國(guó)內(nèi)的跟隨者們面臨的未來(lái)相當(dāng)殘酷。未來(lái)能夠避免被淘汰命運(yùn)的，注定只是那些me better乃至BIC藥物。