肝癌適應(yīng)癥是拯救TIGIT靶點(diǎn)的救命稻草嗎？

       PD-1/L1之后，人們都在翹首以盼下一個(gè)免疫檢查點(diǎn)的重磅炸 彈，TIGIT曾被寄予厚望。然而，它的研發(fā)之路歷經(jīng)坎坷。羅氏、默沙東等藥企的折戟，使TIGIT靶點(diǎn)的前途蒙上一層陰影。不過，這并不代表TIGIT靶點(diǎn)就此失敗。在今年的ASCO大會(huì)上，羅氏公布了其TIGIT單抗聯(lián)合治療肝癌的最新臨床數(shù)據(jù)，為歷經(jīng)挫折的TIGIT靶點(diǎn)帶來了新的希望。那么一路走來，TIGIT靶點(diǎn)經(jīng)歷了什么？肝癌適應(yīng)癥能讓TIGIT逆風(fēng)翻盤嗎？

       TIGIT（T cell immunoglobulin and ITIM domain，T細(xì)胞免疫球蛋白和ITIM結(jié)構(gòu)域）是免疫細(xì)胞上的一種蛋白質(zhì)受體，和PD-1類似，起到抑制免疫反應(yīng)的作用，腫瘤細(xì)胞可以利用TIGIT來逃避免疫系統(tǒng)的攻擊，實(shí)現(xiàn)免疫逃逸。研究表明，在腫瘤發(fā)展過程中由于TIGIT的存在，NK細(xì)胞經(jīng)常處于耗竭狀態(tài)，而只有一小部分NK細(xì)胞表面有PD-1或CTLA-4，這就意味著單純使用PD-1抑制劑不會(huì)恢復(fù)大多數(shù)NK細(xì)胞的戰(zhàn)斗力。在使用動(dòng)物模型驗(yàn)證后，發(fā)現(xiàn)抗TIGIT單抗可逆轉(zhuǎn)NK細(xì)胞耗竭并可用于多種腫瘤的免疫治療。因此，TIGIT有望成為新一代免疫治療靶點(diǎn)。

       TIGIT靶點(diǎn)作用機(jī)制

       圖片來源：Cancer Cell. 2014;26(6):923-937

       屢戰(zhàn)屢敗

       TIGIT靶點(diǎn)折戟肺癌研發(fā)

       在一眾涉及TIGIT靶點(diǎn)研發(fā)的藥企中，羅氏投入最大。2002年，羅氏子公司基因泰克的研發(fā)團(tuán)隊(duì)首次發(fā)現(xiàn)TIGIT靶點(diǎn)，不過當(dāng)時(shí)并未引起該研發(fā)團(tuán)隊(duì)的關(guān)注。直到2009年，基因泰克的研發(fā)團(tuán)隊(duì)在Nature Immunology發(fā)表文章，TIGIT第一次和世人見面。之后很長一段時(shí)間，相關(guān)研究仍以基因泰克為主。

       2016年，羅氏開啟了其TIGIT抗體Tiragolumab的臨床試驗(yàn)。Tiragolumab是羅氏研發(fā)的一種具有完整Fc區(qū)的新型免疫檢查點(diǎn)抑制劑，能夠特異性地結(jié)合TIGIT，重新激活免疫反應(yīng)。臨床前研究表明，tiragolumab與其PD-L1單抗阿替利珠單抗（Tecentriq）聯(lián)合使用能夠發(fā)揮互補(bǔ)作用。

       2020年5月，羅氏公布了名為CITYSCAPE的TIGIT+PD-L1聯(lián)合療法II期臨床試驗(yàn)的雙陽性完整研究結(jié)果。該研究旨在評(píng)價(jià)tiragolumab聯(lián)合Tecentriq對(duì)比安慰劑聯(lián)合Tecentriq作為PD-L1陽性轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的一線治療的療效和安全性。數(shù)據(jù)顯示，該聯(lián)合療法不僅顯著提高患者的客觀緩解率（ORR）和無進(jìn)展生存期（PFS），還縮小了31%的轉(zhuǎn)移性肺癌患者的腫瘤，是單獨(dú)使用Tecentriq的兩倍。

       亮眼的成績使TIGIT研發(fā)熱度迅速躥升。默沙東、吉利德、BMS、諾華等跨國巨頭們紛紛入場。然而，羅氏卻沒能將這種獲益成功延續(xù)至III期臨床，這種在肺癌中的協(xié)同抗腫瘤療效也未能在其他藥企的臨床試驗(yàn)中得以再現(xiàn)。

       羅氏SKYSCRAPER-02研究

       小細(xì)胞肺癌

       2022年3月，羅氏宣布，Tiragolumab+Tecentriq+化療的聯(lián)合方案的Ⅲ期臨床SKYSCRAPER-02研究失敗，未達(dá)到其PFS主要終點(diǎn)。SKYSCRAPER-02研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照III期臨床研究，旨在評(píng)估在未經(jīng)治療的廣泛期小細(xì)胞肺癌（ES-SCLC）患者中，Tiragolumab聯(lián)合Tecentriq+化療的有效性和安全性。

       結(jié)果顯示，Tiragolumab聯(lián)合Tecentriq+化療組與Tecentriq+化療組的中位PFS分別為5.4個(gè)月vs5.6個(gè)月；總生存期（OS）分別為13.6個(gè)月vs13.6個(gè)月；兩組不良事件（AE）發(fā)生率相似。研究表明，對(duì)于未經(jīng)治療的ES-SCLC患者，與Tecentriq+化療組相比，Tiragolumab+Tecentriq+化療組無法顯著延長PFS和OS。

       SKYSCRAPER-02研究結(jié)果

       圖片來源：參考2

       羅氏SKYSCRAPER-01研究

       非小細(xì)胞肺癌

       作為免疫療法難啃的骨頭，SCLC的失敗尚且有情可原。然而在NSCLC的失利，無疑打擊了市場的信心。2022年5月，羅氏宣布第二個(gè)Ⅲ期臨床失敗，tiragolumab+ Tecentriq一線治療PD-L1高表達(dá)局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC III期SKYSCRAPER-01研究，未達(dá)到其PFS的主要終點(diǎn)。

       領(lǐng)頭藥企在兩項(xiàng)關(guān)鍵臨床試驗(yàn)的失敗，給TIGIT的未來增添了巨大的不確定性。羅氏之后，其他藥企也未帶來好消息。

       默沙東KeyVibe-002研究

       非小細(xì)胞肺癌

       今年3月16日，默沙東宣布其PD-1+TIGIT復(fù)方制劑MK-7684A 治療轉(zhuǎn)移性NSCLC的II期非注冊(cè)KeyVibe-002研究的最新結(jié)果未達(dá)預(yù)期。

       KeyVibe-002研究旨在評(píng)估MK-7684A治療轉(zhuǎn)移性復(fù)發(fā)性NSCLC的療效。結(jié)果顯示，與多西他賽治療組相比，MK-7684A 單獨(dú)治療在PFS的主要終點(diǎn)上未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改善，且MK-7684A的療效不如多西他賽。

       除了羅氏和默沙東在肺癌領(lǐng)域的慘敗，今年2月，BMS由于毒 性原因，直接終止了其TIGIT抑制劑BMS-986207的II期臨床試驗(yàn)，該藥是與CTLA-4抑制劑Yervoy、PD-1抑制劑Opdivo構(gòu)成三聯(lián)療法的一部分，旨在評(píng)估在IV期未接受全身抗癌治療的NSCLC患者的療效。

       另一家大藥企諾華，盡管沒有放棄TIGIT單抗的研發(fā)，但其研發(fā)TIGIT的進(jìn)度放慢了。其曾計(jì)劃于2022年底開始的一項(xiàng)TIGIT的III期研究，并未如期進(jìn)行。

       目前為止，在布局TIGIT的MNC里，無論是SCLC還是NSCLC，都沒有做出積極結(jié)果。那么，在肺癌以外的適應(yīng)癥領(lǐng)域，能否做出突破呢？

       肝癌能讓TIGIT靶點(diǎn)逆風(fēng)翻盤嗎？

       在今年的ASCO官網(wǎng)摘要信息中，羅氏公布了Tiragolumab聯(lián)合療法一線治療不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌（uHCC）患者的早期數(shù)據(jù)。在這項(xiàng)名為Morpheus-Liver的Ib/II期研究中，共納入58例既往未接受過治療的uHCC患者，被隨機(jī)分為兩組，分別接受Tecentriq+貝伐珠單抗或Tiragolumab+Tecentriq+貝伐珠單抗治療。

       結(jié)果顯示Tiragolumab聯(lián)合治療組的ORR為42.5%，對(duì)照組為11.1%；Tiragolumab聯(lián)合治療組的中位PFS為11.1個(gè)月，對(duì)照組為4.2個(gè)月。在PD-L1+和PD-L1-兩個(gè)亞組中，觀察到類似的Tiragolumab聯(lián)合治療組的ORR和PFS獲益的結(jié)果。

       盡管納入受試者人數(shù)和適應(yīng)癥不一樣，不過由于試驗(yàn)方案類似，我們將Morpheus-Liver研究數(shù)據(jù)與當(dāng)初引發(fā)轟動(dòng)的肺癌早期研究CITYSCAPE的結(jié)果相比，ORR：42.5% vs 38.8%（Morpheus-Liver vs. CITYSCAPE）；PFS：11.1個(gè)月vs5.6個(gè)月（Morpheus-Liver vs. CITYSCAPE）。經(jīng)過初步對(duì)比發(fā)現(xiàn)，此次肝癌適應(yīng)癥的早期數(shù)據(jù)更有優(yōu)勢。

       不過由于Morpheus-Liver研究樣本量較小，TIGIT靶點(diǎn)究竟能否在肝癌領(lǐng)域成功，仍被蒙上了一層未知。

       因?yàn)槟芎蚉D-1藥物產(chǎn)生協(xié)同效果，聯(lián)用發(fā)揮出1+1＞2的效果，因此TIGIT被認(rèn)為是最有潛力的免疫檢查點(diǎn)之一。雖然TIGIT的未來尚不明朗，但并未影響TIGIT賽道的研發(fā)熱潮。公開數(shù)據(jù)顯示，全球目前有超過50個(gè)TIGIT項(xiàng)目在開發(fā)。國內(nèi)企業(yè)同樣也是TIGIT靶點(diǎn)的重度參與者：康方生物、君實(shí)生物、恒瑞醫(yī)藥、百奧泰、步長制藥等紛紛入局。

       此次TIGIT靶點(diǎn)在肝癌領(lǐng)域初步臨床結(jié)果的勝利，為這一細(xì)分賽道重新注入了信心，數(shù)據(jù)公布后，TIGIT賽道的一眾參與者股價(jià)也被拉升。不過有羅氏在肺癌領(lǐng)域的失敗先例在前，目前業(yè)界對(duì)肝癌領(lǐng)域的前景仍然持觀望態(tài)度。新藥研發(fā)領(lǐng)域從不缺乏探索冒險(xiǎn)精 神，在這個(gè)九死一生的創(chuàng)新藥研發(fā)行業(yè)里，吸取教訓(xùn)繼續(xù)前行，如何從臨床上讓患者受益才是更關(guān)鍵的主題。相信隨著對(duì)TIGIT靶點(diǎn)認(rèn)識(shí)的不斷加深，終將迎來上岸者。

       參考來源

       1.Yu X, Harden K D, Gonzalez L C, et al. The surface protein TIGIT suppresses T cell activation by promoting the generation of mature immunoregulatory dendritic cells[J]. Nature Immunology, 2009.

       2.Rudin CM, Liu SV, Lu S, et. al. SKYSCRAPER-02: primary results of a phase III, randomized, double-blind, placebo controlled study of atezolizumab (atezo) + carboplatin + etoposide (CE) with or without tiragolumab (tira) in patients (pts) with untreated extensive-stage small cell lung cancer (ES-SCLC). J Clin Oncol. 2022;40(suppl 17):LBA8507.

       3.Looking beyond Roche’s Tigit bombshellhttps://www.evaluate.com/vantage/articles/news/trial-results/looking-beyond-roches-tigit-bombshell.

       4.2023 ASCO abstr4010.