靶向HER家族的ADCs藥物概覽

       人表皮生長因子受體家族（human epidermal growth factor receptor，HER）承擔(dān)著信號傳導(dǎo)，調(diào)節(jié)正常細胞的生長、存活、轉(zhuǎn)化及凋亡的作用，HER家族在許多人類腫瘤中異常激活及過度表達，并且與乳腺癌、肺癌、黑色素瘤等眾多腫瘤的臨床病理特征及預(yù)后密切相關(guān)[1]。

       圍繞HER家族在腫瘤治療中的作用，已研發(fā)出了一系列的相關(guān)藥物，這些藥物主要分為兩類：酪氨酸抑制劑（TKI）和單克隆抗體，但這兩類藥物都出現(xiàn)了原發(fā)性耐藥和獲得性耐藥的問題。抗體偶聯(lián)藥物（antibody-drug conjugates，ADCs）實現(xiàn)了小分子化療藥物和單克隆抗體藥物靶向治療強強聯(lián)合，為腫瘤的精準治療提供了新的選擇。

       本文將從HER家族特點、靶向HER的ADCs藥物構(gòu)建出發(fā)，對上市藥物和臨床研究進行介紹，探討ADCs的臨床應(yīng)用前景。

       HER受體與ADCs藥物的構(gòu)建

       HER屬于酪氨酸激酶型受體，HER家族包括4個成員，分別是HER1（EGFR/ErbB1 ）、HER2（ErbB2）、HER3（ErbB3）、HER4（ErbB4），是RAS-RAF-MEK-ERK-MAPK通路、PI3K-PDK1-Akt（PKB）通路等多個復(fù)雜信號網(wǎng)絡(luò)的一部分。HER是橫跨細胞膜的跨膜糖蛋白，HER家族成員的結(jié)構(gòu)類似，由胞外配體結(jié)合域（ECD）、穿膜結(jié)構(gòu)域（TM）和酪氨酸激酶活性的胞內(nèi)域（ICM）三部分結(jié)構(gòu)組成。胞外配體結(jié)合區(qū)提供配體結(jié)合的位點，跨膜區(qū)對激酶激活和信號傳導(dǎo)起推動作用，胞內(nèi)區(qū)具有酪氨酸激酶活性，在信號傳導(dǎo)中起關(guān)鍵性作用。

       構(gòu)建一款A(yù)DCs藥物，主要考慮三個部分：單克隆抗體、連接子（linker）和細胞毒 性荷載[2]。ADCs藥物的單抗部分承載了多重作用，一方面要抑制抗原受體的下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)；另一方面起到藥物靶向的作用，與腫瘤細胞的特異性靶抗原結(jié)合形成ADC-抗原復(fù)合物，介導(dǎo)ADCs藥物入胞。早期ADCs藥物研發(fā)都是基于現(xiàn)有的單抗基礎(chǔ)之上，如在曲妥珠單抗（赫賽?。┑幕A(chǔ)上構(gòu)建ADCs。已上市的靶向HER的ADCs見下表1。

       表1. 已經(jīng)上市的HRE家族單克隆抗體

       入胞后的復(fù)合物被腫瘤細胞內(nèi)吞后進入細胞內(nèi)部，最后與腫瘤細胞內(nèi)的溶酶體結(jié)合。溶酶體內(nèi)的酸性或者水解酶會裂解連接子并將細胞毒 性載荷在腫瘤細胞內(nèi)釋放，導(dǎo)致細胞的凋亡。

       為了實現(xiàn)治療目的，連接子必須穩(wěn)定，以避免藥物過早釋放和對正常組織的損害，按照連接子在細胞內(nèi)的水解方式不同可以分為兩類：

       一是可裂解連接子，是利用腫瘤微環(huán)境和正常生理環(huán)境的差異來釋放小分子毒 性物質(zhì)，可以進一步細分為酸敏感、蛋白酶敏感或谷胱甘肽敏感等。

       另一個是不可裂解的連接子，依靠細胞的溶酶體才能被降解。

       細胞毒 性荷載主要起到細胞殺傷作用，經(jīng)過迭代，目前抗腫瘤ADCs藥物開發(fā)中常用的細胞毒 性荷載主要集中于兩種：一是DNA損傷藥物，一是微管蛋白抑制劑[3]。

       靶向HER家族的ADCs藥物

       HER2參與Ras/MAPK和PI3K/Akt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，Ras/MAPK途徑主要參與細胞有絲分裂，在促進腫瘤細胞增殖中具有重要的作用；PI3K/Akt途徑在腫瘤細胞增殖和抗腫瘤細胞凋亡中起到關(guān)鍵性作用。HER2既是單抗的研究熱點，也是ADCs的重要靶標，目前已經(jīng)上市的靶向HER家族的ADC藥物三款藥物圍繞HER2：T-DM1， DS-8201和RC48。

       靶向HER2的ADC

       ?T-DM1

       T-DM1（kadcyla，Ado-trastuzumab emtansine，赫賽萊）是第一個獲得FDA批準用于乳腺癌的ADCs藥物，攜帶的單抗靶頭是靶向HER2的單抗——曲妥珠單抗（赫賽?。?，HER2廣泛用于胃癌、乳腺癌細胞；化療藥物是微管蛋白抑制劑小分子抑制劑細胞毒素DM1（Mertansine，美坦新，美登素類），以不可水解的硫醚鍵為連接子進行連接。TDM1結(jié)合到HER2受體的第IV亞區(qū)，由受體介導(dǎo)的內(nèi)化，隨后在溶酶體降解，在細胞內(nèi)釋放含有DM1。DM1與微管蛋白的結(jié)合破壞細胞內(nèi)的微管網(wǎng)絡(luò)，導(dǎo)致細胞周期阻滯和細胞凋亡[4]。

       ?DS-8201

       DS-8201（Enhertu，fam-trastuzumab deruxtecan-nxki，優(yōu)赫得），由第一三共和阿斯利康推出。DS-8201攜帶靶頭仍然是曲妥珠單抗（赫賽?。?，而細胞毒 性藥物則是喜樹堿類藥物，即拓撲異構(gòu)酶1抑制劑Exatecan（依喜替康）衍生物，并以可水解的四肽連接子，采用半胱氨酸殘基的定點偶聯(lián)，載藥量大。目前DS-8201已被NCCN指南列入HER2陽性晚期乳腺癌推薦治療方案，并在全球不同地區(qū)獲批上市7種適應(yīng)癥。

       ?RC48

       在國內(nèi)，NMPA于2021年6月9日，附條件批準榮昌生物注射用RC48（Disitamab- MMAE，愛地希）上市。RC48沒有采用曲妥珠單抗，而是采用自研的人源化維迪西妥單抗（disitamab vedotin）靶向HER2的胞外區(qū)，以可裂解的val-cit為連接子，連接了抑制微管蛋白劑單甲基澳瑞他汀E（Monomethyl Auristatin E, MMAE，海兔毒素衍生物），用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌/胃食管交界（GEJ）腺癌患者的三線治療。

       靶向EGFR的ADC

       Akalux

       圍繞EGFR（HER1）靶向的ADCs則是2020年日本厚生省批準上市的光免疫療法藥物Akalux（ASP-1929），用于治療不可切除的局部晚期或復(fù)發(fā)性頭頸癌，這是目前全球首次獲批的頭頸部腫瘤光免疫治療藥物。

       Akalux是由EGFR單抗西妥昔單抗（cetuximab）與光動力治療藥物IRDye700DX構(gòu)成的抗體偶聯(lián)藥物，其獨特之處在于利用抗體介導(dǎo)的靶向遞送，實現(xiàn)IRDye700DX腫瘤部位富集，利用激光激活生物物理機制精確地誘導(dǎo)癌細胞的快速死亡，同時避免對周圍正常組織的損傷。

       臨床研究中的ADCs

       ADCs藥物研發(fā)已經(jīng)是一片紅海，大量的研發(fā)已經(jīng)投入，HER家族也是當(dāng)仁不讓的重點，下表列舉了部分臨床研究中ADCs藥物。

       表2. 部分進入臨床研究的靶向HER家族的ADCs

       HER2作為經(jīng)典的靶點，成功上市的藥物也是最多的，因而HER2的賽道也更為擁擠，相關(guān)的開發(fā)也是有喜有憂。2023年3月1日，浙江醫(yī)藥宣布其子公司新碼生物引進的HER2 ADC藥物ARX788臨床成功已經(jīng)著手進行上市申請，科倫博泰的A166于2023年5月11日向CDE提出上市申請。然而今年5月15日，F(xiàn)DA未直接批準Byondis公司旗下的SYD985上市申請，同時Byondis公司也向EMA提出SYD985的上市申請，EMA至今尚未作出審批決定。

       相比于擁擠的HER2賽道，HER3由于受體本身結(jié)合力較低，不具備內(nèi)在激酶活性，且沒有合適的反映HER3激活與否的生物標志物，在研發(fā)中沒有受到重視，但現(xiàn)在也有許多企業(yè)在躍躍欲試。如第一三共開發(fā)的靶向HER3的ADC藥物U3-1402，其是將靶向HER3單克隆抗體patritumab與拓撲異構(gòu)酶I抑制劑DXd結(jié)合構(gòu)建，目前U3-1402已被美國FDA授予突破性療法資格，用于接受過第三代EGFR靶向藥和鉑類化療后疾病進展的轉(zhuǎn)移性或局部晚期EGFR陽性非小細胞肺癌患者。2022年8月31日，中國藥物臨床試驗登記與信息公示平臺顯示，第一三共已啟動一項Ⅲ期臨床試驗，以評估U3-1402相比含鉑化療在攜帶EGFR激活突變的轉(zhuǎn)移性或局部晚期非鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）受試者中的有效性，但研究尚在人員招募中。

       在EGFR（HER1）的賽道上，Amgen公司的AMG595是人源化的抗EGFR-Ⅷ IgG1單克隆抗體與DM1偶聯(lián)而成的ADCs，主要用于治療惡性膠質(zhì)瘤。但臨床研究顯示AMG595對一些EGFRvIII突變GBM患者有益，但作用有限[5]。此外，艾伯維的ABT-414也在GBM三期臨床中未達到主要終點。國內(nèi)EGFR的ADC藥物如樂普生物的MRG003靶向EGFR，以MMAE為載荷，以可裂解連接子連接，用于治療晚期實體腫如頭頸癌、鼻咽癌和非小細胞肺癌的研究正在進行中。此外還有恒瑞醫(yī)藥（SHR-A1307）、榮昌生物（RC68）、百力司康（BB-1705 ）等多家生物技術(shù)公司布局靶向EGFR的ADCs[6]。

       總結(jié)與展望

       靶向腫瘤細胞的過度表達的受體可以提高治療藥物的選擇性，HER家族具有介導(dǎo)腫瘤細胞增殖、存活和轉(zhuǎn)化相關(guān)的特性，在此基礎(chǔ)上已探索出ADCs藥物，這些ADCs藥物上市以來市場反應(yīng)良好。然而，ADCs藥物的最終療效受到多種因素影響，該領(lǐng)域也面臨著諸多挑戰(zhàn)和待優(yōu)化之處，如抗體靶向性、藥物遞送效率、化療藥物效力低等問題。

       近年來，研究者的目光已經(jīng)不僅僅局限于單抗，還逐步拓展到抗體片段、雙特異抗體、單抗修飾降低ADCs副作用等方面……國內(nèi)的ADCs藥物研發(fā)雖起步晚，但在ADC的布局探索方面不遜于國外。相信在不遠的將來，新型高效的抗體偶聯(lián)藥物將會不斷涌現(xiàn)，為腫瘤患者帶來更多希望。

       參考文獻：

       [1] 楊偉斌, 劉志毅, 曹寬, 等. 表皮生長因子受體家族特點及與腫瘤關(guān)系的研究進展[J]. 現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué), 2019,27(2):6.

       [2] 曾弘燁, 寧文靜, 羅文新. ADC藥物的抗體組成及其作用靶點研究進展[J]. 中國生物工程雜志, 2022(005):42.

       [3] Santos E, Nogueira K, Fernandes L, et al. EGFR targeting for cancer therapy: Pharmacology and immunoconjugates with drugs and nanoparticles[J]. International Journal of Pharmaceutics, 2020,592:120082.

       [4] 周磊, 張國寧, 王菊仙, 等. 美登素類抗體藥物偶聯(lián)物研究進展[J]. 中國新藥雜志, 2016,25(22):10.

       [5] Rosenthal M, Curry R, Reardon D A, et al. Safety, tolerability, and pharmacokinetics of anti-EGFRvIII antibody-drug conjugate AMG 595 in patients with recurrent malignant glioma expressing EGFRvIII[J]. Cancer Chemother Pharmacol, 2019,84(2):327-336.

       [6] Discovery of a novel EGFR targeting antibody-drug