“藥王”的紛爭，百億阿達木單抗市場誰能突圍？

       在全球“藥王”修美樂（阿達木單抗）叱咤醫(yī)藥市場，銷售額動輒上百億美金的同時，心懷“王侯將相，寧有種乎”的生物類似藥制造商們，也在厲兵秣馬地等待“藥王”日薄西山時刻的到來。

       因為一旦過了專利期，平價的生物類似藥就能快速打入市場，從價格高昂的創(chuàng)新藥手里搶下不少市場。2021年，安進的貝伐珠單抗類似藥銷售額一度超過10億美金，這給了更多廠商信心。

       相比貝伐珠單抗，阿達木單抗的市場更讓人期待。2022年，阿達木單抗全球銷售額超過200億美金。

       阿達木單抗專利于2017年已在國內(nèi)到期，誘人的市場吸引了不少國內(nèi)藥企布局。近年來，國內(nèi)藥企市場滲透率不斷提升，銷售額逐年增長，已經(jīng)超過20億元。未來，這一市場規(guī)模還將繼續(xù)增長，樂觀者預計或超百億。

       接下來，國內(nèi)阿達木單抗市場，必然風起云涌。

       年銷售額超200億美金的“藥王”

       阿達木單抗是自身免疫疾病領域最重磅的產(chǎn)品。

       它是一款針對TNF-α（腫瘤壞死因子-α）靶點的生物藥。TNF-α主要由巨噬細胞分泌，不僅能抑制不同病毒的復制，還能引起細胞凋亡，阻止腫瘤的發(fā)生，戰(zhàn)斗力十足。

       但TNF-α一旦“失調(diào)”后果很嚴重，容易引發(fā)諸多免疫系統(tǒng)疾病，包括銀屑病、腸炎，甚至有觀點認為阿爾茲海默癥也與之有關(guān)。

       基于明確的機制，藥企針對TNF-α靶點展開了攻堅戰(zhàn)，阿達木單抗是其中最成功的一款藥物。

       阿達木單抗通過與TNF-α特異性結(jié)合，可以阻斷其與細胞表面TNF-α受體的相互作用，從而避免TNF-α的致炎作用。

       作為全球第 一款人源化TNF-α單抗，阿達木單抗憑借更低的副作用和患者耐藥性，上市第一年銷售額便達到2.8億美金。2012年，阿達木單抗正式登頂“藥王”之位。

       阿達木單抗能夠成功登頂，一方面與其適用范圍廣泛有關(guān)。2012年，其已獲批9項適應癥，截至目前獲批適應癥近20項。

       另一方面，由于阿達木單抗所針對的大部分自身免疫類疾病，病程長、難治愈，用藥周期相對比較長。比如，在銀屑病等領域，患者需要終身服用，直到不能控制病情。因此，阿達木單抗的患者粘性十足。

       更重要的是，阿達木單抗在其治療的疾病領域市場占有率均居前，在個別適應癥領域的市場占有率甚至超過50%。

       這也使得阿達木單抗銷售額一路高歌猛進，并在2022年創(chuàng)下212億美元的銷售紀錄。

       國內(nèi)市場或超百億

       雖然阿達木單抗貴為全球“藥王”，但在國內(nèi)市場的商業(yè)化開發(fā)差強人意。

       2018年以前，阿達木單抗國內(nèi)銷售額非常有限。2013年國內(nèi)市場銷售額為2700萬元，2018年下降至1200萬元。

       阿達木單抗水土不服，一個重要的原因是國內(nèi)適應癥偏少。截至2018年，阿達木單抗在國內(nèi)獲批的適應癥僅有強直性脊柱炎、中重度斑塊狀銀屑病適應癥和類風濕關(guān)節(jié)炎3個適應癥，患者群體相對受限。

       但最根本的原因，是售價過高。由于阿達木單抗未進醫(yī)保，當時患者年花費超過20萬元，經(jīng)濟負擔較重，我國患者極大的臨床需求未被滿足。

       如今，這一情況得到了改變。

       一方面，隨著阿達木單抗類似藥在國內(nèi)獲批上市，用藥價格不斷下降。

       2019年11月，百奧泰格樂立獲批上市，成為阿達木單抗國內(nèi)首 個生物類似藥；一個月后，海正藥業(yè)的安建寧上市。兩款產(chǎn)品市場定價分別為1160元/支（某些地區(qū)下調(diào)至1150元）、1150元/支；后來上市的信達生物阿達木單抗，價格也為1150/支。以國產(chǎn)類似藥價格計算，國內(nèi)阿達木單抗年治療費用已經(jīng)降至3萬元以下。

       另一方面，國內(nèi)藥企也在加速適應癥的拓寬。當前，百奧泰和海正藥業(yè)的阿達木單抗，均累計獲批8項適應癥。

       基于此，國內(nèi)阿達木單抗市場規(guī)模水漲船高。據(jù)弗若斯特沙利文預測，2022中國阿達木單抗類似藥的銷售收入已經(jīng)增長至約22億元，到2030年該市場規(guī)模預計將達115億。

       沒有人會輕易放棄這一市場。2023年6月12日，神州細胞的安佳潤（阿達木單抗注射液）正式上市，又一強者宣布加入戰(zhàn)場。

       阿達木單抗之戰(zhàn)，一觸即發(fā)。那么，誰將脫穎而出？

       適應癥擴充成關(guān)鍵

       在這場爭奪戰(zhàn)中，對于藥企而言，最重要的一點是：擴充更多適應癥，建立護城河。只有研發(fā)能力突出，藥物質(zhì)量控制能力出色的藥企才能做到這一點。

       生物藥也叫做大分子藥物，分子量大，結(jié)構(gòu)復雜，由若干個氨基酸組成，生物類似藥不僅要做到氨基酸序列一致，還要保證氨基酸的二三級結(jié)構(gòu)相同。

       如同世上沒有兩片完全相同樹葉一樣，讓氨基酸從序列到折疊完全相同幾乎也是不可能的。因此，生物類似藥無法在質(zhì)量層面做到完全同原研藥物一樣，只能趨近于“類似”效果。

       在這一背景下，生物類似藥的質(zhì)量，成為能否拿到更多適應癥的關(guān)鍵。

       根據(jù)CDE發(fā)布《生物類似藥相似性評價和適應癥外推技術(shù)指導原則》，生物類似藥不能自動外推參照藥的全部適應癥，應充分論證候選藥與參照藥在未經(jīng)直接研究的適應癥人群中，是否存在作用機制、PK、PD、有效性、安全性及免疫原性的差異。

       該文件進一步提出，適應癥外推的3個條件:

       •   完成的比對研究的適應癥已使用敏感的臨床試驗模型，且未檢測出臨床差異。

       •   直接比對研究的適應癥和擬外推適應癥的主要作用機制應盡可能一致。

       •   候選藥在擬外推適應癥沒有特殊或額外的安全性問題。

       這意味著，一款生物類似藥后續(xù)適應癥外推，需要進行個案化申報，即每外推一個適應癥，都需要擬外推適應癥同時滿足以上3個條件。

       對于作用機制不完全相同的適應癥，外推時需額外的非臨床和(或)臨床數(shù)據(jù)進行支持。不難猜測，不同企業(yè)因為能力的不同，適應癥擴充數(shù)量和速度也不盡相同。

       此次神州細胞阿達木單抗類似藥安佳潤的上市，便引發(fā)市場關(guān)注。

       根據(jù)公司公告，此次安佳潤上市的適應癥為為類風濕關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎、銀屑病、克羅恩病、葡萄膜炎、兒童克羅恩病、兒童斑塊狀銀屑病、多關(guān)節(jié)型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎。

       安佳潤的看點在于兩方面。

       其一，安佳潤是首次獲批囊獲適應癥最多的阿達木單抗生物類似藥。包括百奧泰、海正藥業(yè)等企業(yè)，阿達木單抗類似藥首 發(fā)適應癥數(shù)量為3個，而安佳潤一舉拿下了8個首 發(fā)適應癥。

       其二，安佳潤首 發(fā)適應癥中，包括3個兒童適應癥一并獲批。一直以來，兒童作為特殊的用藥群體，對藥物安全性的要求也更高。

       安佳潤能夠在上市之初就拿下多個兒童適應癥，這充分說明監(jiān)管對于安佳潤質(zhì)量、安全性的高度認可。

       雖然作為阿達木單抗類似藥市場的后來者，但神州細胞迅速完成了適應癥數(shù)量的追趕，這將有助于安佳潤的放量。

       顯而易見，隨著審評審批程序的健全規(guī)范，整個生物類似藥的行業(yè)門檻已經(jīng)大幅提高，研發(fā)能力突出的生物類似藥企業(yè)有望因此獲益。

       工藝能力決戰(zhàn)極限

       除了適應癥拓寬問題，藥企要想脫穎而出，還需要解決一個問題：價格。

       正如上文所說，阿達木單抗此前因為價格過高，導致國內(nèi)滲透率難以提升。因此，國內(nèi)藥企要想打開市場，定價非常關(guān)鍵。

       綜上來看，國產(chǎn)阿達木單抗要想最終勝出，既要靠適應癥取勝，也要靠價格突圍。某種程度上來說，只有研發(fā)能力突出并不夠，藥企還需要“工藝能力”突出，才能脫穎而出。

       大分子生物藥的生產(chǎn)工藝復雜，且天然存在不穩(wěn)定性。工藝能力不同，會導致質(zhì)量、蛋白表達量的差異，由此造質(zhì)量和成本的不同。

       那么，如何衡量一家藥企工藝能力的強弱？剛剛?cè)刖职⑦_木單抗市場的神州細胞，給了我們一個觀察窗口。

       一直以來，神州細胞的策略之一，是走工藝突破的道路，即通過工藝突破，建立極高產(chǎn)量、極低成本的優(yōu)勢，提升市場競爭力。

       這一點，已在重組八因子市場得到驗證。重組八因子是公認最難生產(chǎn)的生物藥之一，神州細胞進行了重大工藝革新，一條生產(chǎn)線的年設計產(chǎn)能可達100億國際單位(IU)，接近全球數(shù)十廠家產(chǎn)量總和。

       基于質(zhì)量和性價比優(yōu)勢，在上市的首 個完整年度，神州細胞重組八因子收入超過10億。仔細探究，這背后與多重因素有關(guān)。

       首先，與公司工藝帶頭人的能力密不可分。神州細胞創(chuàng)始人謝良志博士本身就是抗體和疫苗工藝的專家，也是業(yè)界知名的生產(chǎn)工藝大拿。這勢必會給公司帶來工藝方面的優(yōu)勢。

       其次，規(guī)模至關(guān)重要。國內(nèi)生物藥生產(chǎn)歷史仍然較短，工藝方面的積累較為有限，即使國內(nèi)目前領先的生物藥企業(yè)，在大規(guī)模生產(chǎn)（主要是2000L一次性反應罐）方面，水平依舊參差不齊。而神州細胞不僅實現(xiàn)2000L大規(guī)模生產(chǎn)，目前已經(jīng)籌備將生產(chǎn)線升級至5000L容量。這是神州細胞工藝能力突出的體現(xiàn)。

       另外，自制高附加值的生產(chǎn)原材料也非常關(guān)鍵。受限于依賴進口、價格昂貴等諸多因素，大分子藥物生產(chǎn)成本高昂；而神州細胞自主研發(fā)了培養(yǎng)基、親和層析填料等關(guān)鍵原材料，在保證自主可控的同時，充分降低了生產(chǎn)成本。

       這些工藝能力優(yōu)勢在重組八因子市場已經(jīng)獲得驗證，未來能否幫助神州細胞拿下阿達木單抗市場值得關(guān)注。

       那么，神州細胞是否會改變國內(nèi)阿達木單抗市場的競爭格局？最終，誰又能脫穎而出呢？讓我們拭目以待。