“減肥針”即將登陸中國(guó)！司美格魯肽為何成為GLP-1優(yōu)等生？

       近日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心顯示，諾和諾德的司美格魯肽減重適應(yīng)癥正式獲得受理。今年諾和諾德憑借GLP-1藥物的優(yōu)異表現(xiàn)，市值不斷創(chuàng)新高僅次于禮來(lái)和強(qiáng)生，司美格魯肽無(wú)疑是諾和諾德王冠上的明珠。

       GLP-1是由胰高血糖素原衍生而成的一種肽類 激素，主要由腸道和腦干產(chǎn)生。當(dāng)胰島素β細(xì)胞中的GLP-1R（GLP-1受體）激活時(shí)會(huì)刺激胰島素的分泌，抑制胰島素α細(xì)胞釋放胰高血糖素，并且延緩排空，通過(guò)中樞性的食欲控制減少食量從而達(dá)到降低血糖、減肥等作用。

       圖1 GLP-1的作用機(jī)理

       圖片來(lái)源：諾和諾德2023一季報(bào)

       司美格魯肽多劑型、多種規(guī)格獲批

       司美格魯肽是諾和諾德繼利拉魯肽后上市的第二款GLP-1R激動(dòng)劑，也是全球第二款獲得肥胖和2型糖尿?。═2DM）雙適應(yīng)癥的GLP-1R激動(dòng)劑。

       其分子結(jié)構(gòu)與天然的GLP-1有94%的同源性，僅在3處修飾，第一處是34位上的Lys變成了Arg；第二處是在26處的Lys上增加了一個(gè)18碳的脂肪酸，這樣會(huì)增強(qiáng)分子和白蛋白結(jié)合的能力，通過(guò)阻礙司美格魯肽被酶降解以及延緩腎代謝，延長(zhǎng)其在體內(nèi)的半衰期，司美格魯肽的半衰期為165h，是利拉魯肽的十倍多；第三處是在8位上，Ala被換成α-Aib,通過(guò)妨礙DPP-4對(duì)GLP-1R激動(dòng)劑的降解，延長(zhǎng)半衰期。

       圖2司美格魯肽的分子結(jié)構(gòu)

       圖片來(lái)源：參考文獻(xiàn)3

       目前獲批的司美格魯肽共有兩種劑型分別是注射劑（Ozempic和Wegovy）和口服制劑(Rybelsus)。

       2017年12月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)司美格魯肽注射液(Ozempic)上市，用于治療T2DM，2021年FDA批準(zhǔn)了Wegovy用于體重管理，同年4月其糖尿病適應(yīng)癥在國(guó)內(nèi)獲批。口服劑型Rybelsus在2019年獲得FDA批準(zhǔn)用于治療T2DM。

       2022年司美格魯肽降糖注射液（Ozempic）、司美格魯肽片（Rybelsus）、司美格魯肽減肥注射液（Wegovy）的銷售額分別為597.50億丹麥克朗（84.39億美元）、112.99億丹麥克朗（15.69億美元）和61.88億丹麥克朗（8.74億美元）。

       GLP-1在糖尿病和減重兩大領(lǐng)域大有可為

       國(guó)內(nèi)上市的減肥藥僅有一款?yuàn)W利司他，但是存在漏油等問(wèn)題效果也一般。

       雖然司美格魯肽目前國(guó)內(nèi)獲批的適應(yīng)癥為糖尿病，但被超適應(yīng)癥用于減肥也很常見(jiàn)。據(jù)中信證券測(cè)算，中國(guó)GLP-1R激動(dòng)劑類減重藥的市場(chǎng)規(guī)模預(yù)計(jì)在2030年達(dá)到383億元左右。雖然胰島素經(jīng)歷了專項(xiàng)集采，價(jià)格大幅下降，仍然是大市場(chǎng)，根據(jù)弗若斯特沙利文預(yù)計(jì)中國(guó)的抗糖尿病市場(chǎng)將會(huì)在2025年增長(zhǎng)到人民幣1161億元。

       在T2DM治療領(lǐng)域，降糖藥物主要分為8類，****、SGLT-2抑制劑、GLP-1R激動(dòng)劑、DPP-4抑制劑、噻唑烷二酮類、磺脲類和胰島素。從降糖效果上看，GLP-1R激動(dòng)劑和胰島素的效果最優(yōu)，均屬于非常高效的范圍，GLP-1R激動(dòng)劑沒(méi)有胰島素類似的潛在致低血糖風(fēng)險(xiǎn)。在體重變化維度看，GLP-1R激動(dòng)劑減重效果突出。另外GLP-1R激動(dòng)劑在心血管和腎 臟功能方面也有臨床獲益。

       圖3市場(chǎng)主流降糖藥物與GLP-1對(duì)比

       圖片來(lái)源：諾和諾德2023一季報(bào)

       司美格魯肽作為GLP-1產(chǎn)品中的優(yōu)等生在降糖和減重兩項(xiàng)適應(yīng)癥的臨床表現(xiàn)都非常優(yōu)秀,多項(xiàng)頭對(duì)頭試驗(yàn)驗(yàn)證其領(lǐng)先地位，諾和諾德還在積極拓展司美格魯肽在非酒精性脂肪炎、阿爾茲海默癥等治療領(lǐng)域的應(yīng)用。

       多項(xiàng)頭對(duì)頭大型臨床成就

       司美格魯肽為GLP-1產(chǎn)品中的優(yōu)等生

       根據(jù)諾和諾德公布的司美格魯肽注射液（Ozempic）在SUSTAIN大型臨床研究結(jié)果，司美格魯肽注射液治療T2DM相較于對(duì)照藥物（與西格列汀、艾塞那肽微球、甘精胰島素、度拉糖肽等）具有有效性。

       度拉糖肽是目前最暢銷的降糖藥物之一，SUSTAIN 7研究中結(jié)果顯示1.0mg司美格魯肽治療40周后HbA1c降幅高達(dá)1.8%，顯著優(yōu)于對(duì)照藥物（1.0mg度拉糖肽）。且在低劑量組中，司美格魯肽（0.5mg）降HbA1c療效也顯著優(yōu)于對(duì)照藥物（0.75mg度拉糖肽），司美格魯肽治療40周后空腹血糖降幅高達(dá)2.8mmol/L，同樣顯著優(yōu)于對(duì)照藥物。

       在費(fèi)用方面，根據(jù)美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)數(shù)據(jù)，GLP-1藥物按全國(guó)平均藥品采購(gòu)成本口徑計(jì)算月使用費(fèi)用在727-975美元不等，可使用聯(lián)邦/州醫(yī)保覆蓋GLP-1類藥物的費(fèi)用，擁有商業(yè)保險(xiǎn)的患者最低僅需支付25美元就可以獲得3個(gè)月處方量的Ozempic。

       圖4司美格魯肽SUSTAIN研究結(jié)果

       圖片來(lái)源：諾和諾德2023一季度報(bào)

       司美格魯肽注射液（Wegovy，2.4mg）在減重的STEP臨床研究中，參與治療的患者體重減輕了16.9%到18.2%；在與同樣是GLP-1的利拉魯肽頭對(duì)頭的STEP 8臨床研究中，Wegovy組患者減重17.1%，Saxenda減重效果只有6.6%。

       圖5司美格魯肽STEP研究結(jié)果

       圖片來(lái)源：諾和諾德2023一季度報(bào)

       今年一季度Ozempic實(shí)現(xiàn)營(yíng)收196.4億丹麥克朗同比增長(zhǎng)59%，Wegovy實(shí)現(xiàn)營(yíng)收45.63億丹麥克朗，同比增長(zhǎng)211%。在今年4月份諾和諾德上調(diào)了2023年全年?duì)I收和利潤(rùn)預(yù)期，主要是司美格魯肽注射液產(chǎn)品需求旺盛且供應(yīng)方面第二個(gè)制造商已準(zhǔn)備就緒，預(yù)計(jì)2023年諾和諾德?tīng)I(yíng)收將增長(zhǎng)24%~30%，利潤(rùn)增長(zhǎng)28%~34%。

       司美格魯肽專利要到2031年才能到期，未來(lái)該產(chǎn)品將為諾和諾德提供持續(xù)的現(xiàn)金流。

       Rybelsus是司美格魯肽的口服劑型，每日口服一次，2019年9月被FDA批準(zhǔn)用于治療T2DM，成為全球首 個(gè)口服GLP-1產(chǎn)品。

       在全球大型臨床PIONEER項(xiàng)目中Rybelsus與安慰劑、恩格列凈、西格列汀和利拉魯肽進(jìn)行了頭對(duì)頭的臨床研究，結(jié)果顯示在治療52周后，與上述藥物相比Rybelsus顯示HbA1c在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著降低、體重減輕達(dá)4.3公斤。Rybelsus具有良好的安全性和耐受性，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為輕度至中度惡心，隨著時(shí)間推移，癥狀逐漸減輕?？诜久栏耵旊恼谶M(jìn)行25、50mg兩個(gè)高劑量用于治療T2DM的3期臨床研究。

       3月24日諾和諾德公布了PIONEER PLUS 3期試驗(yàn)數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示口服司美格魯肽25mg和50mg在 HbA1c和體重方面優(yōu)于14mg口服司美格魯，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在血糖控制方面，接受25mg和50mg司美格魯肽治療的患者HbA1c分別降低1.9和2.2個(gè)百分點(diǎn)，與14mg司美格魯肽相比降低1.5個(gè)百分點(diǎn)，在減重方面，25mg和50mg司美格魯肽治療的患者分別減重7kg和9.2kg，14mg組減重只有4.5kg。

       隨后5月22日諾和諾德公布了口服司美格魯肽50mg片劑的減重3a期OASIS 1研究數(shù)據(jù)，司美格魯肽50mg組患者的體重減輕17.4%，安慰劑組只有1.8%。預(yù)計(jì)司美格魯肽50mg片劑將于今年在美國(guó)和歐盟申請(qǐng)上市。

       圖6口服司美格魯肽PIONEER研究結(jié)果

       圖片來(lái)源：諾和諾德2023一季度報(bào)

       禮來(lái)的替爾泊肽問(wèn)世之后在降糖和減重領(lǐng)域都有優(yōu)異的表現(xiàn)，使諾和諾德倍感壓力。

       根據(jù)此前禮來(lái)公布的數(shù)據(jù)15mg替爾泊肽注射液72周減重20.9%，要優(yōu)于2.4mg司美格魯肽注射液68周減重17%，為了進(jìn)一步確立優(yōu)勢(shì)今年禮來(lái)登記了替爾泊肽和司美格魯肽在減重上的頭對(duì)頭臨床試驗(yàn)。OASIS 1的研究結(jié)果可以讓諾和諾德稍微松一口氣。但是現(xiàn)在市場(chǎng)需求尚未滿足，限制司美格魯肽放量的是產(chǎn)能。

       圖7口服司美格魯肽口服制劑Rybelsus在北美地區(qū)處方增長(zhǎng)趨勢(shì)

       圖片來(lái)源：興業(yè)證券

       華東醫(yī)藥和信達(dá)領(lǐng)跑國(guó)內(nèi)GLP-1研發(fā)

       國(guó)內(nèi)共有9款GLP-1R激動(dòng)劑上市分別是艾塞那肽、利司那肽、利拉魯肽、艾塞那肽微球、度拉糖肽、司美格魯肽、替爾泊肽、貝那魯肽和聚乙二醇洛塞那肽，其中貝那魯肽和聚乙二醇洛塞那肽為國(guó)產(chǎn)GLP-1R激動(dòng)劑，其余均為進(jìn)口產(chǎn)品。

       國(guó)內(nèi)GLP-1類藥物研發(fā)主要集中在利拉魯肽及司美格魯肽類似藥，華東醫(yī)藥和信達(dá)生物處于領(lǐng)跑地位。

       利拉魯肽在國(guó)內(nèi)的專利已經(jīng)過(guò)期。國(guó)內(nèi)司美格魯肽的專利將于2026年到期，司美格魯肽的核心專利已經(jīng)被國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局判定無(wú)效，諾和諾德已就上述判決向北京市知識(shí)產(chǎn)業(yè)法院上訴，假設(shè)維持原判國(guó)產(chǎn)司美格魯肽仿制藥有望在1-2年內(nèi)實(shí)現(xiàn)迅速上市。

       今年3月份，華東醫(yī)藥的利拉魯肽注射液獲批上市。除了利拉魯肽注射液，華東醫(yī)藥在GLP-1類藥物領(lǐng)域還擁有多個(gè)在研管線包括小分子口服GLP-1R激動(dòng)劑、GLP-1R/GIPR雙靶激動(dòng)劑、GLP-1R/GCGR/FGF21R多重激動(dòng)劑等。

       信達(dá)生物的IBI362是國(guó)內(nèi)首 個(gè)進(jìn)入3期的雙靶點(diǎn)藥物（GLP-1/GCGR），該藥物是一種胃泌酸調(diào)節(jié)素類似物，具有激活GLP-1受體和胰高血糖素受體(GCGR)的雙重作用。該藥物是信達(dá)從禮來(lái)引進(jìn)的調(diào)節(jié)糖代謝的新一代藥物，公司擁有大中華區(qū)的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權(quán)益。IBI362的二期臨床已經(jīng)完成，達(dá)到所有關(guān)鍵終點(diǎn)，目前均已進(jìn)入臨床3期，IBI362有望成為第一款國(guó)產(chǎn)雙靶點(diǎn)GLP藥物。

       司美格魯肽掀起的百億減肥市場(chǎng)爭(zhēng)奪戰(zhàn)已經(jīng)打響，誰(shuí)將拔得頭籌讓我們拭目以待！

       參考資料

       1. 諾和諾德一季度報(bào)、司美格魯肽各劑型說(shuō)明書(shū)（EMA）

       2. 中信證券、興業(yè)證券、國(guó)金證券、諾和諾德官網(wǎng)等。

       3. A Review on Semaglutide: An Oral Glucagon-Like Peptide 1 Receptor Agonist in Management of

       4. Type 2 Diabetes Mellitus.

       5. 超級(jí)重磅！全球口服版GLP-1降糖藥Rybelsus（semaglutide片）獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)！

       6. Oral semaglutide 25 mg and 50 mg demonstrate superior reductions in HbA1c and body weight versus 14 mg in people with type 2 diabetes in the PIONEER PLUS phase 3 trial.

       7. Novo Nordisk A/S: Oral semaglutide 50 mg achieved 15.1% weight loss (17.4% if all people adhered to treatment) in adults with obesity or overweight in the OASIS 1 trial.