多項亮眼數據入選ASCO、EHA口頭報告，亙喜生物迎來強勢“價值回歸”之旅

       過去兩年以來的波動，對于國內生物科技行業(yè)來說，更像是一場洗禮：

       讓市場重回理性，避免劣幣驅逐良幣。真正有實力的公司，不會為周期所困，能夠穿越迷霧，重新走上正軌。

       現(xiàn)在來看，經歷短暫的蟄伏后，中國創(chuàng)新藥行業(yè)正在開啟一場由管線價值驅動的估值回歸。最近的例子就是在美股上市的亙喜生物。背后原因，或在于市場對公司管線價值的再發(fā)現(xiàn)。

       剛剛結束的ASCO、EHA季期間，亙喜生物連續(xù)公布自體FasTCAR-T GC012F及健康供者來源異體CAR-T GC007g的最新臨床數據；5月中旬，亙喜還曾宣布正式進軍自免疾病領域，GC012F有望針對系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）“大展身手”。

       值得一提的是，亙喜生物的這款核心候選產品GC012F更是得到全球最知名腫瘤治療醫(yī)院——紀念斯隆-凱特琳癌癥中心骨髓瘤中心負責人Usmani博士的贊許。這讓華爾街及國內醫(yī)藥領域的投資機構對其未來更加期待。

       作為亙喜生物在美國IND臨床試驗的研究者及指導委員會主席，Usmani博士日前現(xiàn)身于公司在線上召開的，針對復發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤的美國臨床研討會。研討會上，Usmani博士對亙喜生物BCMA/CD19雙靶點自體FasTCAR-T GC012F贊譽有加。他著重肯定了GC012F在此前初步臨床探索中，對于既往接受過多重治療的高危RRMM患者取得的突出成果：

       深入的應答以及卓越的安全性。

       在全球醫(yī)學界，頂級PI（臨床試驗的主要研究者）的一舉一動向來備受關注。Usmani博士的認可，也讓亙喜生物吸引到來自醫(yī)學界和生物醫(yī)藥投資界的目光。

       正是在諸多因素共振之下，亙喜生物股價迎來強勢的價值回歸之旅。對于中國生物醫(yī)藥而言，這還可能只是開始，接下來，注定會有越來越多“終會發(fā)光”的biotech，通過管線向市場證明它們的價值所在。

       乘風破浪，強勁療效深入且持久

       CAR-T療法的知名度，很大程度上由其顛覆性的療效打響。隨著技術不斷發(fā)展，在探索療效的深入和持久方面，以亙喜生物為代表的CAR-T玩家正在不斷精益求精。

       具體來看，ASCO期間，亙喜以口頭報告形式公布的是雙靶點自體FasTCAR-T療法GC012F，治療復發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤（r/r MM）和B細胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）的長期隨訪數據，以求進一步展現(xiàn)療效持久性。

       針對r/r MM，GC012F延續(xù)了此前的強勢表現(xiàn)，總體應答率（ORR）高達93.1%，這意味著絕大部分患者對治療有積極響應。

       與積極響應并行的是，深入的緩解及持久的療效。

       可以看到，在可評估療效的患者中，89.7%為非常好的部分緩解（VGPR）及更佳的療效。

       另一項指標更能說明GC012F治療效果：82.8%的患者達到MRD陰性條件下的嚴格完全緩解（MRD- sCR），且患者100%達到了MRD-狀態(tài)。

       MRD即微小殘留病灶，指癌癥患者在治療中或治療后，體內殘留的惡性腫瘤細胞含量或許微乎其微，但仍有可能會引起患者癌癥復發(fā)。

       因此，癌癥患者接受治療后都需要定期檢測MRD，以監(jiān)測腫瘤復發(fā)風險。GC012F臨床對于MRD陰性的標準為：每100萬個細胞中，腫瘤細胞的數量小于等于1，極為嚴苛。

       與此同時，GC012F還有持續(xù)緩解時間長的特點。數據截止日時的中位隨訪時間為30.7個月，中位無進展生存期（mPFS）長達38個月。

       尤其是上文提及的達到MRD陰性（也就是深度應答）的患者，在臨床試驗中表現(xiàn)出了更顯著的PFS獲益。

       MRD- sCR的群體（總體占比82.8%）中，34%的患者能維持該狀態(tài)超12個月，帶來的積極結果是：患者36個月時的無進展生存率有可能達到100%。

       更需要關注的是，GC012F的臨床數據是基于平均接受過5線治療、三重暴露于MM標準治療手段的患者群體中取得的。其中，90%患者都屬于高危群體，83%患者對最后一次治療手段“沒有應答”，導致疾病再度進展，因此治療難度極大。

       但GC012F依然展現(xiàn)出持久應答的療效，這進一步說明了其強悍的“戰(zhàn)斗力”，為日后向MM前線療法邁進奠定良好的基礎。

       來到EHA會場，同樣是口頭報告形式，GC012F在B-NHL領域也再次脫穎而出。相較于傳統(tǒng)單靶點療法，CD19/BCMA雙靶點設計，能更有助于提升療效，降低抗原逃逸造成的復發(fā)概率。

       針對既往接受過重度治療，且呈現(xiàn)高腫瘤負荷的9例B-NHL患者，GC012F交出的臨床數據答卷：治療3個月后，ORR達到100%，CR率為78%；到六個月時，CR率仍維持在67%。

       需要補充說明的是，如果進一步分型的話，以上患者均屬于DLBCL——臨床上非常棘手的一種B-NHL亞型。這凸顯了GC012F的價值所在。

       正如Usmani博士提到的，未來CAR-T療法能非常好地滿足高危腫瘤患者的臨床亟需；現(xiàn)在看來，這一點無論是針對RRMM還是DLBCL，都在GC012F上得到了非常直觀的體現(xiàn)。

       此外，亙喜生物管線中與GC012F一樣優(yōu)秀的還有GC007g。EHA2023上，亙喜生物首次公布了GC007g治療不符合自體CAR-T療法條件的r/r B-ALL患者1期長期隨訪數據。

       該研究顯示，GC007g治療起效很快，在完成回輸后的第28天，100%的患者達到MRD- CR/CRi；同時，GC007g還具有長效潛力，中位隨訪時間為445天時，仍處于CR/CRi的患者比例達到78%。1年無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）的比率分別為76.2%和85.7%。

       如果把CAR-T浪潮比作創(chuàng)新大航海，那么，隨著亙喜生物在內的藥企，進一步抬高療效的天花板后，CAR-T療法的未來注定更加波瀾壯闊。

       保駕護航，安全性一如既往

       CAR-T療法之間的角逐，不僅涉及到治療效果競爭，還包括安全性比拼。在展現(xiàn)極高療效的同時，已上市的CAR-T療法一直為安全性所困。

       由于CAR-T細胞對腫瘤細胞的清除過程中，伴隨著大量細胞因子的釋放，會引發(fā)體內免疫系統(tǒng)被強烈激活，由此極易引發(fā)細胞因子釋放綜合征(CRS)。

       與此同時，如果出現(xiàn)腦部CRS或者CAR-T細胞在腦脊液中異常擴增等情形，還容易引發(fā)免疫效應細胞相關神經毒 性綜合征（ICANS）。

       CRS、ICANS是CAR-T細胞療法最容易出現(xiàn)的毒副作用反應，一旦得不到控制，都可能危及患者生命。

       雖然臨床發(fā)現(xiàn)及時、盡早干預可以避免悲劇的發(fā)生，但難點在于如何保證發(fā)現(xiàn)及時、盡早干預，因為這對醫(yī)護條件要求極高。

       也正因此，CAR-T療法的安全性，是影響商業(yè)化前景的關鍵要素之一。

       一方面，安全性直接決定了療法能否向前線挺進，甚至成為一線用藥的關鍵要素。因為成為一線用藥的核心要素是在OS數據層面展現(xiàn)優(yōu)效性，而毒副作用最終會拉低患者的OS數據，影響與現(xiàn)有療法PK的結果。

       另一方面，安全性問題也將影響療法能否在美國門診使用。在美國，腫瘤患者的用藥涉及到門診治療和住院治療。相比住院治療，門診治療更方便，能夠觸達的患者也會更多。

       一旦CAR-T療法涉及到3級以上的CRS或ICANS等毒副作用，醫(yī)生往往會建議住院給藥，這將影響其可覆蓋的患者群體。

       顯而易見，只有安全性更高的CAR-T療法，才能增加患者覆蓋力度，實現(xiàn)價值升維。這也是眾多藥企努力的方向。

       可以肯定的一點是，在藥企的努力下，CAR-T療法的安全性會逐步提升。以亙喜生物為例，得益于其技術平臺優(yōu)勢，旗下CAR-T療法均展現(xiàn)了差異化的安全性優(yōu)勢。

       例如，GC012F在實現(xiàn)突出治療效果的同時，安全性一貫以來具有差異化優(yōu)勢。

       接受GC012F治療的r/r MM患者中，只有7%的患者出現(xiàn)3級以上的CRS，而任何情況的ICANS均沒有發(fā)生；在B-NHL患者中，也是只有1名患者出現(xiàn)3級以上的CRS，無任何ICANS發(fā)生。

       更需強調的是，在GC012F的研究中均未觀察到第二原發(fā)性惡性腫瘤（SPM），這進一步明確了其安全性優(yōu)勢。因為在其它CAR-T療法研究中，有出現(xiàn)SPM的情況。該現(xiàn)象雖不能與接受CAR-T療法形成直接關聯(lián)，但依然存在一些隱憂。

       更需強調的是，在GC012F- r/r MM的研究中均未觀察到第二原發(fā)性惡性腫瘤（SPM），這進一步明確了其安全性優(yōu)勢；因為，此前在其它r/r MM CAR-T療法研究中有出現(xiàn)SPM的情況，該現(xiàn)象雖不能與接受CAR-T療法形成直接關聯(lián)，但依然存在一些隱憂。

       而接受GC007g治療患者，僅出現(xiàn)了1級至3級的CRS，觀察到的aGvHD也是處于可控范圍，兩者均在標準治療后恢復。

       這意味著，不管是GC012F還是GC007g，都具備非常優(yōu)異的安全性表現(xiàn)。

       藥企們的不斷探索，將進一步告訴市場，CAR-T療法的治療效果和安全性不是相互獨立的，只有兩者攜手同行，才能實現(xiàn)1+1大于2的效果。

       提高可及性，讓更多患者“獲益上岸”

       在療效“乘風破浪”、安全性“保駕護航”的同時，國內CAR-T選手還在嘗試告訴市場：

       要想立足全球，只靠突出的臨床數據是遠遠不夠的。

       以美國多年的商業(yè)化經驗來看，CAR-T療法商業(yè)化過程中存在諸多桎梏，比如：

       生產速度以及品效一致性極為關鍵。

       生產速度關乎患者的治療時機，當前不少患者疾病進展太快，CAR-T療法的產能限制，導致治療跟不上節(jié)奏；

       而品效一致性，則決定CAR-T療法最終的質量。因為病毒轉染、檢測放行等一套復雜的工藝流程，很多CAR-T產品的質量飄忽不定，影響最終的治療效果。

       在真實世界中，預計約5%-6%的患者因為CAR-T產品不符合放行標準或制備周期延遲而錯過治療窗口期。Usmani博士在采訪中也強調了以上兩點。

       總的來說，如何惠及更多患者，是所有藥企需要考慮的問題。在這方面，國內企業(yè)走在行業(yè)前列。正如上文提到的亙喜生物，其FasTCAR-T療法GC012F、GC007g在提升患者可及性方面下足了功夫。

       GC012F基于亙喜生物獨有的FasTCAR次日生產自體CAR-T平臺研發(fā)，在生產速度以及品效一致性方面擁有顯著優(yōu)勢。

       首先，F(xiàn)asTCAR最大的特點是生產效率高。

       由于減少了繁瑣復雜的體外擴增環(huán)節(jié)，應用FasTCAR技術的CAR-T療法，只需22-36個小時就能完成生產。并且，這是在保證療效和安全性非常出色的前提下。

       而傳統(tǒng)的CAR-T細胞的制備周期長，通常需要達到數周時間。如百時美施貴寶的Breyanzi，其在《柳葉刀》上發(fā)布的3期研究顯示，Breyanzi制備周期中位數為26天。

       對于患者及亙喜生物而言，F(xiàn)asTCAR生產效率提高帶來的益處，都是至關重要的。

       其次，F(xiàn)asTCAR還擁有品效一致性高的特點。

       傳統(tǒng)CAR-T療法之所以品效一致性參差不齊，我們推測原因之一在于體外生產工序較多且復雜，最終導致批間一致性較差。

       而正如上文所說，F(xiàn)asTCAR減少了繁瑣復雜的體外擴增環(huán)節(jié)，轉而在體內擴增，這有助于更穩(wěn)定的質量控制。這也是Usmani博士對GC012F重要的期待之一。

       另外，快速生產，也意味著生產成本也能大幅降低。

       這幾年“天價神藥”總是縈繞在CAR-T療法之上。即便CAR-T療法在國內的定價已顯著低于海外，但依然超過100萬元，加上治療成本則會超過200萬元。高價嚴重限制了CAR-T療法的可及性。

       而亙喜生物的FasTCAR能夠通過增加生產效率的方式，大幅降低CAR-T細胞生產成本，從而降低患者負擔，增加可及性。

       一個木桶能裝多少水，是由最短的那塊木板決定的。兼顧治療效果與安全性，同時又解決了可及性的FasTCAR GC012F，無疑能夠“裝更多的水”。

       GC012F如此，GC007g也通過另辟蹊徑，讓人眼前一亮。

       作為健康供者來源異基因的CAR-T療法，GC007g有望解決患者因為自身健康狀態(tài)的制約，導致無藥可用的問題。

       自體CAR-T細胞，是采集患者自身的細胞，需要單人單次，現(xiàn)做現(xiàn)用。由于身體健康水平以及化療等因素導致，患者可能無法提供足夠的T細胞。

       通常來說，患者接受一系列測試和篩查，才能確定CAR-T細胞治療是否是合適的選擇。到底有多少比例的患者，不適用于CAR-T療法并不明確。

       但根據美國社區(qū)腫瘤學家和專科中心腫瘤學家的觀點，美國CAR-T療法最大的制約因素之一，正是患者自身健康水平。

       這也意味著，能夠解決患者健康狀態(tài)制約的GC007g，也擁有較高的市場潛力。

       在關鍵技術的加持下，亙喜生物能夠大膽去闖，既加快了自身發(fā)展，也為全球CAR-T療法下一步的突圍方向提供了參考。

       航道拓寬，邁向更廣闊的自免遠洋

       任何一項技術的火爆，都沒有偶然因素。過去幾年，CAR-T療法之所以成為藥企熱土，與其潛在探索空間較大密不可分。

       CAR-T療法的星辰大海，不僅是腫瘤，還包括自身免疫疾病。自身免疫疾病機制復雜，誘導因素眾多。其中，B細胞是罪魁禍首之一。

       作為人體免疫系統(tǒng)的重要成員，B細胞受體的“變異”對自身免疫疾病的發(fā)生、發(fā)展起著推波助瀾的作用。

       B細胞異常誘發(fā)的多種自免疾病，包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕性關節(jié)炎、干燥綜合征、多發(fā)性硬化癥等均為大適應癥。

       明確的機制，也讓CAR-T療法有了新的用武之地。

       進入人體后，CAR-T細胞可殺傷體內產生自身抗體的漿細胞或B淋巴細胞。阻止抗體產生，是治療自免疾病的一大利器。

       在紅斑狼瘡中，CAR-T療法已展現(xiàn)了一定潛力。去年9 月，Nature Medicine 上發(fā)表的一篇文章，就報道了5例經CAR-T治療后病情得改善的紅斑狼瘡患者案例。

       當前，在CAR-T療法的自免征程中，以亙喜生物為代表的國內企業(yè)已經躋身于第一梯隊，并在持續(xù)加速布局。

       5月15日，亙喜生物宣布，正式啟動GC012F針對難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床試驗，患者已經開始入組。

       這意味著，亙喜生物有望把GC012F具備的可及性、療效和安全性優(yōu)勢，從腫瘤領域復制到自免領域。

       不過，該臨床更重要的意義在于告訴市場：同一款CAR-T療法，能夠不斷地突破邊界。隨著紅斑狼瘡臨床的開啟，GC012F已經布局了4個適應癥。

       這還不是終點。深耕CAR-T療法多年，擁有技術優(yōu)勢的亙喜生物，有能力將“廣適應癥布局”策略繼續(xù)推進，進一步踐行自身在細胞與基因療法領域“Game Changer”的角色。

       CAR-T療法的探索永無止境。沒人能夠判斷，CAR-T療法的未來會是什么樣，天花板又有多高。但包括亙喜生物在內的實力biotech們，正試圖去找到答案。