2023 ASCO點評：聯(lián)合用藥，過猶不及

       前不久美國癌癥研究協(xié)會（AACR）年會剛結束，本月ACSO 又在芝加哥召開。

       ASCO 是美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology）的縮寫，與美國癌癥研究協(xié)會（AACR）是癌癥研究和治療領域中最著名的兩個組織。雖然這兩個組織都致力于推進癌癥研究和改善病人護理，但它們有不同的使命和目標。AACR主要側重于癌癥的基礎研究，而ASCO則更側重于臨床研究和病人護理。AACR還擁有更廣泛的成員基礎，包括來自世界各地的科學家、醫(yī)生、病人倡導者和其他健康專業(yè)人士。ASCO則更聚焦于美國的腫瘤治療的專業(yè)人員。

       大會摘要可在官網(wǎng)搜索：

       Program Guide – ASCO Meeting Program Guid

       PD-1/PD-L1聯(lián)合療法成為會議焦點

       今年ASCO大會的不少看點與PD-1 PD-L1免疫聯(lián)合療法有關。

       1. 默沙東的Keytruda用于非小細胞肺癌 (NSCLC) 的早期階段

       •   默沙東試圖獲得批準，用于可切除的2期、3A 或3B期非小細胞肺癌

       •   第3階段KEYNOTE-671試驗的數(shù)據(jù)

       •   4月份發(fā)布的一項中期分析發(fā)現(xiàn)，該研究達到了其雙重主要終點之一，即無事件生存期。

       2. 君實生物的特瑞普利單抗（teripalimab）用于一線三陰性乳腺癌

       •   PD1抑制劑TORCHLIGHT試驗的數(shù)據(jù)

       •   2月份發(fā)布的一線數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，與單獨使用白蛋白結合型紫杉醇相比，該候選藥物與白蛋白結合型紫杉醇聯(lián)合使用可顯著改善IV期或復發(fā)/轉移性三陰性乳腺癌患者的無進展生存期

       •   君實的toripalimab上市許可證申請目前正在接受美國FDA審查，預計可能會在第三季度獲得批準。

       3. 阿斯利康用于卵巢癌的Imfinizi和用于NSCLC的Tagrisso

       •   DUO-O試驗檢查了Imfinzi (durvalumab) 聯(lián)合鉑類化療和Avastin (bevacizumab) 治療新診斷的卵巢癌

       •   阿斯利康正在尋求擴大 Tagrissa (osimertinib) 的標簽，將 IB-IIIA 期 EGFR+ NSCLC 納入輔助治療

       4. 信達的信迪利單抗用于治療鼻咽癌 CONTINUUM 試驗的數(shù)據(jù)

       •   該試驗比較了PD-1抗體信迪利單抗聯(lián)合化療和放療(CRT)與單純化療和放療在治療鼻咽癌患者中的療效。

       •   無進展生存期改善：79% vs 86%

       •   總生存期無統(tǒng)計學差異?？赡苁且驗樵撛囼灥碾S訪時間還不夠長,總生存期的差異還未顯現(xiàn);或是因為對于晚期鼻咽癌來說,無進展生存期的改善并不總能轉化為總生存期的獲益。

       •   放化療方案與頭頸部鱗狀細胞癌的隨機對照試驗療效相同

       免疫抗癌藥物簡介

       圖2 著名的針對癌細胞“別吃我”信號通路的抑制藥物機理。

       圖片來源：NCI科普網(wǎng)站https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/types/immunotherapy/checkpoint-inhibitors

       PD-1抑制劑是一種免疫治療藥物，用于治療多種癌癥，如黑色素瘤、肺癌、腎癌、膀胱癌等。

       PD-1抑制劑通過抑制PD-1和PD-L1之間的相互作用，從而增強T細胞的免疫應答，使T細胞能夠識別和攻擊癌細胞。目前，PD-1抑制劑已經(jīng)被證明是一種有效的治療方法，可以顯著提高患者的生存率和生活質量 。

       但這次ASCO大會的一個名為CONTACT-03的三期臨床試驗卻發(fā)現(xiàn)：對于晚期腎癌患者，接受激酶抑制劑卡博替尼單藥或聯(lián)合PD-L1單抗阿替利珠單抗治療，總體治療效果無統(tǒng)計學差異。甚至聯(lián)合治療組的毒 性大于單藥組。

       這些數(shù)據(jù)突出了需要對腎癌和其他腫瘤類型進行更多PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合用藥必要性的研究。這項研究結果也發(fā)表在了柳葉刀最新一期上，這也是第一個顯示TKI靶向藥物聯(lián)合PD- L1免疫抗癌藥物對轉移性腎細胞癌（mRCC）患者無益的三期臨床試驗。具體在下文介紹。

       腫瘤免疫療法或許無效

       負面結果的臨床試驗和積極結果的試驗一樣重要。CONTACT-03研究就是一個很好的例子,它讓我們總是過度樂觀的科研人員冷靜的地認識到,在臨床實踐中采用眼花繚亂的聯(lián)合給藥方案前,需要對免疫療法進行進一步評估。

       圖3 柳葉刀同時發(fā)表了論CONTACT-03臨床結果的論文

       圖片來源：柳葉刀雜志官網(wǎng)

       CONTACT-03試驗的具體結果表明，中位無進展生存期（PFS）在阿替利珠單抗聯(lián)合卡博替尼組和該研究的單藥卡博替尼組之間沒有顯著差異（10.6 vs 10.8個月；分層HR 1.03；P = .784）。因此，該研究未達到主要終點。兩組的12個月PFS率分別為44％和48％。中期總生存期（OS）的分析也顯示，兩組之間沒有差異，聯(lián)合組的中位OS為25.7個月，單藥組為21.1個月（HR 0.94；P = 0.690）。兩組的12個月OS率分別為79％和76％。

       雖然未發(fā)現(xiàn)任何特定的安全信號，但聯(lián)合治療與單藥治療相比毒 性增加。CONTACT-03的結果同時發(fā)表在《柳葉刀》上。主持這項研究的托尼醫(yī)生Toni K. Choueiri是一位黎巴嫩裔美國腫瘤醫(yī)學家和研究人員。他是哈佛醫(yī)學院教授，也是丹娜法伯癌癥研究所蘭克泌尿生殖腫瘤中心主任。

       那么聯(lián)合用藥換成PD1抑制劑會怎么樣？讓我們拭目以待正在進行的另一個臨床試驗TiNivo-2。這項試驗將測試一種新的晚期腎細胞癌（aRCC）聯(lián)合治療方案。這是第一次評估一種獨特的晚期腎細胞癌（aRCC）聯(lián)合治療方案的安全性和有效性。該試驗旨在招募超過300名患者，涵蓋近200個臨床研究中心，比較tivozanib（最近批準的口服酪氨酸激酶抑制劑）與免疫治療藥物nivolumab聯(lián)合使用與單獨使用tivozanib的效果。

       這項臨床研究旨在確定兩種已獲批準用于aRCC的藥物，tivozanib和nivolumab（O藥），是否比單獨使用tivozanib更有益。該試驗還將確保同時服用兩種藥物仍然安全（基于TiNivo試驗安全數(shù)據(jù)）。臨床試驗編號為NCT0498720。

       其實在臨床上以PD-1/PD-L1抑制劑為代表的免疫抗癌藥物對不同癌種的療效千差萬別。這是因為免疫抗癌藥物需要癌細胞有較高水平的PD-L1表達和浸潤性T細胞,這為PD-1抑制劑發(fā)揮作用提供了條件。

       然而,在一些“冷癌癥”如乳腺癌、卵巢癌和胰 腺癌中,PD-1單抗的療效較差。這是因為這些腫瘤的微環(huán)境中PD-L1表達較低和T細胞浸潤較少,無法為PD-1單抗提供充足的靶點。

       圖片來源：哈佛大學研究所博客

       要提高PD-1抑制劑在這些癌癥中的療效, 可考慮以下策略：

       •   由“冷”轉“熱”：具體方法

       ★ Immune priming，激活免疫反應的啟動，比如，使用 Neoepitope Cancer Vaccine（提高腫瘤抗原表位的疫苗）；

       ★ Modulating immune response，調節(jié)免疫反應的各種因素，比如，使用 TGF-β 抑制劑；

       ★ Expansion，促進細胞毒 性 T 細胞的擴增，比如，使用白介素-15；

       ★ Recruitment，誘導細胞毒 性 T 細胞向腫瘤方向遷移，比如，通過表觀遺傳調控藥物或使用樹突細胞或 T 細胞遷移的趨化因子；

       ★ Breaking tolerance，打破腫瘤對免疫的耐受性，比如使用 PD-1 和 PD-L1；

       ★ Immunogenicity，誘導免疫原性，比如，使用微衛(wèi)星不穩(wěn)定劑-MLH1 抑制劑；

       ★ Immunological cell death，誘導細胞死亡釋放，比如，放化療；

       ★ Adjuvanticity，輔助免疫反應，比如，溶瘤病毒。

       •   選擇PD-L1高表達的亞群進行治療。

       •   聯(lián)合化療或放療,這可以增加腫瘤細胞死亡從而釋放更多腫瘤抗原,吸引更多效應T細胞進入腫瘤組織。信達的PD-1單抗藥物與化療和放療的聯(lián)合用于鼻咽癌的III期CONTINUUM研究就是利用這一策略。

       •   除此之外最近學術界發(fā)現(xiàn) YAP抑制劑或者TRYO3抑制劑可以聯(lián)合PD-1抗體或腫瘤疫苗可顯著增強免疫治療效果。這也為新的臨床試驗設計提供了思路。

       PD-1/PD-L1 類似靶點CD47-SIRPalpha值得關注

       圖5 CD47-SIRPalpha 信號通路

       圖片來源：參考文獻12

       當我們提到免疫檢查點蛋白,通常會首先想到PD-L1/PD-1這一經(jīng)典通路。它在抑制T細胞的適應性免疫反應中發(fā)揮重要作用。而CD47-SIRPα信號通路的功能與PD-L1/PD-1類似,也能抑制免疫細胞的反應,不同之處在于它抑制的是先天免疫系統(tǒng)中的巨噬細胞。

       CD47就像是細胞表面的“別吃我”標簽,它讓巨噬細胞不會吞噬這些細胞。這種蛋白在所有正常細胞表面都有表達,是人體防止巨噬細胞“誤傷”健康細胞的機制。

       然而,許多腫瘤細胞會通過高表達CD47,幫助它們逃避巨噬細胞的吞噬。阻斷這條“別吃我”通路,可能會恢復巨噬細胞的抗腫瘤免疫反應。這也使CD47-SIRPα信號通路成為抗癌藥物研發(fā)的重要靶點。

       與PD-L1/PD-1通路類似,CD47-SIRPα信號通路也是一條重要的免疫檢查點通路。不同的是,它調節(jié)的是巨噬細胞而非T細胞的免疫反應。腫瘤細胞通過高表達CD47來逃避巨噬細胞的吞噬,阻斷這條通路可能激活巨噬細胞的抗腫瘤活性,成為潛在的抗癌治療靶點。

       小 結

       前段時間讀《藥物簡史》發(fā)現(xiàn)從亞利山大大帝到華盛頓，都吃過沒有循證醫(yī)學苦。被放血療法從肺炎到大出血短短幾天衰弱致死。類似的古埃及使用柳木、無花果、椰棗、啤酒用來強化心臟，使用鱷魚糞來避孕，使用水 銀來治療梅毒，使用番紅花中的秋水仙素來治療痛風，以及從2世紀羅馬的蓋倫發(fā)揚光大，直至19世紀才逐漸沒落的放血療法?？陀^地說，并非所有藥物都毫無療效，但許多藥物療法的副作用遠大于其療效，只在特定場合有效卻遭到濫用。

       這次ASCO很受關注的兩個臨床試驗結果也是再次證明循證醫(yī)學的必要：和CONTACT-03類似，另一個PROSPECT 臨床試驗結果表明，對于近 1/3 的直腸癌患者，現(xiàn)在可以將放射療法從治療方案中移除。從病人角度來看，不僅免除了化療造成的生活質量下降，還減少了不必要的開銷。

       圖6 PROSPECT臨床試驗結果表明在局部晚期直腸癌患者中，新輔助治療FOLFOX加選擇性使用5-FU化學放射治療（5-FU CRT）的效果不比5-FU CRT差。

       圖片來源：ASCO官網(wǎng)

       參考資料：

       1）CSCO、ASCO、ESMO……2021 重要學術會議盤點 | 腫瘤時間年度盤點 - 搜狐. https://www.sohu.com/a/513778919_121118854 Accessed 6/6/2023.

       2) 全球ASCO CSCO ESMO腫瘤領域前沿進展 1.CSCO、ESMO兩大學術盛會，帶來 .... https://xueqiu.com/4866021334/200751485 Accessed 6/6/2023.

       3）腫瘤學的代謝組學：看一看AACR 2023和ASCO 2023。https://www.metabolon.com/blog/metabolomics-in-oncology-aacr-asco/

       4) PD-1/L1抑制劑在頭頸部鱗狀細胞癌治療中的應用進展 - PMC. https://bing.com/search?q=PD-1%e6%8a%91%e5%88%b6%e5%89%82%e7%9a%84%e7%96%97%e6%95%88

       5）一文讀懂“抗癌神藥”——PD-1抑制劑 - 知乎. https://zhuanlan.zhihu.com/p/225830747

       6) PD-1 and PD-L1 inhibitors - Wikipedia. https://en.wikipedia.org/wiki/PD-1_and_PD-L1_inhibitors

       7）騷死了，這死掉的腫瘤細胞 - 知乎 (zhihu.com)

       8）JCI - TYRO3 induces anti–PD-1/PD-L1 therapy resistance by limiting innate immunity and tumoral ferroptosis

       9）CONTACT-03: Randomized, open-label phase III study of atezolizumab plus cabozantinib versus cabozantinib monotherapy following progression on/after immune checkpoint inhibitor (ICI) treatment in patients with advanced/metastatic renal cell carcinoma. | Journal of Clinical Oncology (ascopubs.org)

       10）Toni Choueiri, MD (@DrChoueiri) / Twitter

       11）ASCO歷屆摘要搜索Program Guide – ASCO Meeting Program Guide

       12）CD47-SIRPα Axis as a Biomarker and Therapeutic Target in Cancer: Current Perspectives and Future Challenges in Nonsmall Cell Lung Cancer https://doi.org/10.1155/2020/9435030