優(yōu)赫得在多個HER2表達的晚期實體瘤患者中表現(xiàn)臨床意義和持續(xù)緩解

              阿斯利康和第一三共聯(lián)合開發(fā)的優(yōu)赫得在DESTINY-PanTumor02 II期試驗總?cè)巳褐酗@示出37.1%的客觀緩解率

       優(yōu)赫得是首 個在HER2表達晚期實體瘤中顯示出廣泛活性的療法，目前尚無類似獲批的HER2靶向療法

       DESTINY-CRC02 II期試驗也證明了在既往經(jīng)治的HER2陽性轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中具有積極的抗腫瘤活性和一致的安全性

       正在進行中的 DESTINY-PanTumor02 II 期試驗的中期分析的陽性結(jié)果表明，優(yōu)赫得（英文商品名：Enhertu，通用名：德曲妥珠單抗）在既往接受過治療的HER2表達晚期泛實體瘤患者中展現(xiàn)出具有臨床意義和持續(xù)緩解的能力。

       相關(guān)結(jié)果在2023年美國臨床腫瘤學會(ASCO)年會上以最新的口頭報告形式公布（摘要#LBA3000）。

       德曲妥珠單抗是由阿斯利康和第一三共聯(lián)合開發(fā)和商業(yè)化的一款獨特設計靶向HER2的抗體偶聯(lián)藥物(ADC)。

       研究者在中期分析中評估在該試驗中，既往接受過治療（中位前線治療數(shù)為2）的HER2表達晚期實體瘤（包括膽道癌、膀胱癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌和胰 腺癌或使用德曲妥珠單抗治療的其他腫瘤）的患者顯示出確認的客觀緩解率(ORR) 為37.1%。在中央實驗室檢測為HER2表達水平最高 [免疫組織化學（IHC）3+] 的患者中觀察到更大的緩解，其中德曲妥珠單抗的經(jīng)確認ORR為 61.3%。在整個試驗人群中，15名(5.6%)患者觀察到完全緩解 (CR)，84名 (31.5%)部分緩解(PR)，123名(46.1%)患者保持疾病穩(wěn)定。研究者評估的總體試驗人群的疾病控制率(DCR)為68.2%。

       在 DESTINY-PanTumor02 中獲得緩解的所有患者中，近一半 (49.6%) 在一年后仍保持緩解。在整個試驗人群中，中位緩解持續(xù)時間 (DoR) 為11.8個月（95%置信區(qū)間 [CI] 9.8-NE），在IHC 3+表達的患者中DoR為22.1個月 (CI 9.3-NE)。

       美國得克薩斯大學MD安德森癌癥中心癌癥治療研究系主任兼該試驗的首席研究員 Funda Meric-Bernstam博士表示：“DESTINY-PanTumor02 數(shù)據(jù)對于目前尚無獲批的 HER2靶向治療的HER2表達的泛實體瘤中展現(xiàn)令人振奮和持久的緩解率?；谶@些結(jié)果，德曲妥珠單抗有望使HER2表達晚期癌癥的特定患者受益，這些患者目前治療選擇有限并且可能面臨不良預后。”

       阿斯利康首席醫(yī)療官兼腫瘤首席開發(fā)官Cristian Massacesi表示：“HER2是乳腺癌、胃癌、肺癌和結(jié)直腸癌的已知生物標志物，但DESTINY-PanTumor02試驗的數(shù)據(jù)證實HER2是一種適用于多個瘤種的生物標志物。德曲妥珠單抗是首 個在HER2表達的實體瘤中表現(xiàn)出廣泛活性的療法，目前尚無批準該類HER2靶向療法。這些數(shù)據(jù)將支持我們與全球醫(yī)療監(jiān)管部門繼續(xù)探討，希望將德曲妥珠單抗惠及盡可能多的患者。”

       第一三共腫瘤研發(fā)全球負責人Mark Rutstein博士表示：“DESTINY-PanTumor02試驗中，將德曲妥珠單抗作為HER2表達晚期實體瘤的后線治療獲得緩解的患者中，有近一半在一年后仍保持緩解，展示了該款重要療法為需要新治療選擇的難治性腫瘤患者帶來獲益的潛力。該結(jié)果進一步體現(xiàn)了德曲妥珠單抗這樣的抗體藥物偶聯(lián)物的重要作用，它提供了在存在高未滿足需求的領(lǐng)域潛在的創(chuàng)新解決方案以推進當前的標準治療，并改善患者的結(jié)局。”

       DESTINY-PanTumor02研究總結(jié)

BTC，膽道癌； CI，置信區(qū)間； DoR，持續(xù)緩解時間； IHC，免疫組織化學； NE，不可估計； NR，未達到； ORR，客觀緩解率

       i乳房外佩吉特病、頭頸癌、口咽腫瘤和唾液腺癌的客觀緩解率

       ii基于中央實驗室HER2檢測的IHC；67 名患者的 IHC 1+ (n=25)、IHC 0 (n=30) 或經(jīng)過中央實驗室測試IHC狀態(tài)未知 (n=12)

       iii確認完全緩解、確認部分緩解或疾病穩(wěn)定。

       德曲妥珠單抗的安全性與之前的臨床試驗一致，沒有發(fā)現(xiàn)新的安全問題。最常見的3級或更高級別治療相關(guān)的治療期間出現(xiàn)的緊急不良事件 (TEAEs) 是中性粒細胞減少癥 (19.1%)、貧血 (8.6%)、疲勞 (6.0%) 和血小板減少癥 (5.2%)。

       在 DESTINY-PanTumor02 中，根據(jù)獨立裁決委員會評估20名患者(7.5%) 經(jīng)歷了與德曲妥珠單抗治療相關(guān)的間質(zhì)性肺病 (ILD) 或肺炎。大多數(shù) (6.7%) 為低級別（1 級或 2 級），觀察到 1 起 (0.4%) 3 級事件，無4級事件和1起 (0.4%) 5 級事件。

       DESTINY-CRC02 初步結(jié)果支持5.4mg/kg作為德曲妥珠單抗治療HER2陽性轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的最 佳劑量

       DESTINY-CRC02 II期試驗評估了德曲妥珠單抗5.4mg/kg和6.4mg/kg劑量在既往治療過的局部晚期、不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽性（IHC 3+ 或 IHC 2+/[ISH]+）BRAF 野生型、RAS 野生型或 RAS 突變結(jié)直腸癌患者中的療效，相關(guān)結(jié)果在ASCO 年會上進行了展示。

       在主要終點分析中，由盲法獨立中央審查 (BICR) 評估5.4mg/kg和6.4mg/kg組患者的確認ORR 分別為37.8% (95% CI 27.3-49.2) 和 27.5% (95% CI 14.6-43.9)。所有緩解 (n=42) 都是部分緩解，5.4mg/kg 組有40名 (48.8%) 患者以及6.4mg/kg組有 23 名 (57.5%) 患者疾病穩(wěn)定。在5.4mg/kg治療組中，與具有IHC 2+/ISH+ HER2狀態(tài)的患者（5.6% ORR（95% CI 0.1-27.3））相比，在具有最高HER2 表達水平 (IHC 3+) 的患者中觀察到更佳的療效 (46.9% ORR (95% CI 34.3-59.8))。在 5.4mg/kg 組中，無論 RAS 突變狀態(tài)如何（39.7% 有 RAS 突變；28.6% 無 RAS 突變）和在 5.4mg/kg 組中接受過 HER2 定向治療的患者(41.2%)，均觀察到了抗腫瘤療效。

       德曲妥珠單抗還證明 5.4mg/kg (95% CI 4.2-8.1) 組和 6.4mg/kg (95% CI 3.7-NE) 組的中位DoR均為5.5個月，兩組中位隨訪時間分別為8.9個月和10.3個月。 5.4mg/kg 組的中位無進展生存期 (PFS) 為5.8個月 (95% CI 4.6-7.0)，6.4mg/kg組為5.5個月 (95% CI 4.2-7.0)。5.4mg/kg 組的中位總生存期 (OS) 為13.4個月 (95% CI 12.5-16.8)，而 6.4mg/kg 組OS未達到 (95% CI 9.9-NE)。

       在DESTINY-CRC02中觀察到的5.4mg/kg和6.4mg/kg劑量水平的安全性與德曲妥珠單抗的其他臨床試驗一致，兩種劑量均未發(fā)現(xiàn)新的安全信號。在接受德曲妥珠單抗 5.4mg/kg治療的患者中觀察到更佳的獲益-風險特征，因此選擇其作為推薦劑量。 德曲妥珠單抗 6.4mg/kg與5.4mg/kg相比，3 級或更高級別治療相關(guān)的TEAE發(fā)生率在數(shù)值上更高。接受德曲妥珠單抗5.4mg/kg或6.4mg/kg的患者分別有41.0%和48.7%發(fā)生3 級或更高級別治療相關(guān)的TEAE。

       在超過10%的患者中發(fā)生的最常見的3級或更高級別的TEAE是中性粒細胞減少癥（5.4mg/kg組為16.9%、6.4mg/kg組為28.2%）、貧血（5.4mg/kg組為9.6%、6.4mg/kg組為23.1%）和血小板減少癥 (5.4mg/kg組為6.0%; 6.4mg/kg組為12.8%)。獨立裁決委員會確認有12例（5.4mg/kg 組 8.4%，6.4mg/kg 組 12.8%）治療相關(guān) ILD 或肺炎報告。大多數(shù) (5.4mg/kg: 8.4%, 6.4mg/kg: 10.2%) 是低級別（1級或2級），沒有觀察到3級、4級事件和觀察到一例5級事件（6.4mg/kg: 2.6%）.

       HER2在實體瘤中的表達

       HER2 是一種酪氨酸激酶受體生長促進蛋白，在全身各種組織細胞表面表達，參與正常細胞生長[1,2] 。在某些癌癥中，HER2表達被放大或細胞具有激活突變[1,3] 。HER2蛋白過度表達可能是HER2基因擴增的結(jié)果，通常與侵襲性疾病和不良預后有關(guān)[4]。

       雖然 HER2靶向療法已用于治療乳腺癌、胃癌、肺癌和結(jié)直腸癌，但還需要更多研究來評估它們在治療其他表達 HER2 的腫瘤類型中的潛在作用[2,5,6]。

       HER2 是膽道癌、膀胱癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌和胰 腺癌中的一種新興生物標志物[3] 。由于在以上腫瘤類型中并不常規(guī)進行檢測，因此可用的文獻有限。在這些實體瘤中，觀察到 HER2 過表達 (IHC3+) 的發(fā)生率為1%至28%[7,8] 。對于某些HER2表達的實體瘤，特別是那些已經(jīng)進展或難治性的實體瘤，對有效療法存在著未滿足需求，因為目前尚未獲批針對這些癌癥的HER2靶向療法[2,9]。

       結(jié)直腸癌是全球第三大常見癌癥和第二大癌癥死亡原因，2020年全球確診患者超過190萬，死亡人數(shù)超過935,000[10]。大約25%的患者在診斷時已發(fā)生轉(zhuǎn)移性疾病，這意味著該疾病已經(jīng)擴散至遠處器官和大約50%的結(jié)直腸癌患者最終會發(fā)生轉(zhuǎn)移[11] 。對于轉(zhuǎn)移性患者，大約2%至3%存在HER2過度表達[6,12]。

       關(guān)于DESTINY-PanTumor02

       DESTINY-PanTumor02 是一項全球性、多中心、多隊列、開放標簽的 II 期試驗，評估德曲妥珠單抗（5.4mg/kg）在既往接受過治療HER2表達腫瘤的療效和安全性，包括膽道癌、膀胱癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、胰 腺癌和其他腫瘤。

       DESTINY-PanTumor02的主要療效終點是由研究者評估確認的 ORR。次要終點包括 DoR、疾病控制率、無進展生存期、總生存期、安全性、耐受性和藥代動力學。

       DESTINY-PanTumor02試驗已在亞洲、歐洲和北美多地招募了267名患者。有關(guān)該試驗的更多信息，請訪問ClinicalTrials.gov。

       關(guān)于DESTINY-CRC02

       DESTINY-CRC02 是一項全球性、隨機、雙臂、平行、多中心 II 期試驗，評估兩種劑量（5.4mg/kg 或 6.4mg/kg）德曲妥珠單抗對既往接受過標準療法治療的局部晚期、不可切除或轉(zhuǎn)移性 HER2 陽性BRAF 野生型、或 RAS 野生型和 RAS 突變型的結(jié)直腸癌患者的療效和安全性。

       試驗分兩個階段進行。在第一階段，患者 (n=80) 以 1:1 的比例隨機分配接受 5.4mg/kg 或 6.4mg/kg 的德曲妥珠單抗。在第二階段，額外的患者 (n=42) 被納入 5.4mg/kg 組。

       主要終點是由 BICR 評估的確認 ORR。次要終點包括 DoR、DCR、研究者評估確認的 ORR、臨床效益比、PFS、OS 和安全性。

       DESTINY-CRC02 在亞洲、歐洲和北美的多個地點招募了122名患者。有關(guān)該試驗的更多信息，請訪問ClinicalTrials.gov。

       關(guān)于德曲妥珠單抗

       德曲妥珠單抗是一款靶向HER2的ADC，采用第一三共專有的DXd ADC技術(shù)設計，是第一三共腫瘤產(chǎn)品組合中的領(lǐng)先ADC。德曲妥珠單抗由人源化抗HER2單克隆抗體通過穩(wěn)定的可裂解四肽連接子與拓撲異構(gòu)酶-I抑制劑（喜樹堿類衍生物DXd）連接組成。

       基于DESTINY-Breast03試驗結(jié)果，德曲妥珠單抗（5.4mg/kg）在超過50個國家被批準用于治療不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌成人患者，這些患者既往在轉(zhuǎn)移階段接受過一種（或一種以上）抗HER2的治療方案，或在新輔助或輔助療法期間及完成之后六個月內(nèi)出現(xiàn)疾病復發(fā)。

       基于DESTINY-Breast04試驗結(jié)果，德曲妥珠單抗（5.4mg/kg）在超過40個國家被批準用于治療不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2低表達（IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH-）乳腺癌成人患者，這些患者既往在轉(zhuǎn)移階段接受過一種系統(tǒng)治療，或在輔助化療期間或完成后六個月內(nèi)出現(xiàn)疾病復發(fā)。

       基于DESTINY-Lung02 試驗結(jié)果，德曲妥珠單抗（5.4mg/kg）在以色列獲得批準，并在美國加速批準中，用于治療患有不可切除或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌的成人患者，經(jīng) FDA批準的檢測發(fā)現(xiàn)其腫瘤具有激活的 HER2（ERBB2）突變，并且接受過既往的全身治療。在美國繼續(xù)批準該適應癥可能取決于確診試驗中對臨床獲益的驗證和描述。

       基于DESTINY-Gastric01試驗和/或DESTINY-Gastric02試驗結(jié)果，德曲妥珠單抗（6.4mg/kg）在30多個國家被批準用于治療患有局部晚期或轉(zhuǎn)移性HER2陽性胃或胃食管交界處 (GEJ) 腺癌的成人患者，這些患者既往接受過基于曲妥珠單抗的治療方案。

       關(guān)于德曲妥珠單抗臨床研發(fā)計劃

       評估德曲妥珠單抗單藥在多種HER2靶向癌癥中的療效和安全性的全面研發(fā)計劃正在全球范圍內(nèi)進行。聯(lián)合免疫治療等其他抗腫瘤治療的試驗也在進行中。

       關(guān)于與第一三共合作

       2019年3月，第一三共與阿斯利康達成全球合作，在除日本以外的市場（第一三共擁有日本獨家代理權(quán)）共同開發(fā)和商業(yè)化德曲妥珠單抗（靶向HER2 ADC），并于2020年7月雙方再次就共同開發(fā)和商業(yè)化datopotamab deruxtecan（DS-1062；靶向TROP2 ADC）達成合作。第一三共負責德曲妥珠單抗和datopotamab deruxtecan的生產(chǎn)和供應。

       關(guān)于阿斯利康在腫瘤領(lǐng)域的研究

       阿斯利康正引領(lǐng)著腫瘤領(lǐng)域的一場革命，致力提供多元化的腫瘤治療方案，以科學探索腫瘤領(lǐng)域的復雜性，發(fā)現(xiàn)、研發(fā)并向患者提供改變生命的藥物。

       阿斯利康專注于挑戰(zhàn)性的腫瘤疾病，通過持續(xù)不斷的創(chuàng)新，阿斯利康已經(jīng)建立了行業(yè)領(lǐng)先的多元化的產(chǎn)品組合和管線，持續(xù)推動醫(yī)療實踐變革，改變患者體驗。

       阿斯利康以期重新定義癌癥治療并在未來攻克癌癥。

       關(guān)于阿斯利康

       阿斯利康（LSE/STO/Nasdaq: AZN）是一家科學至上的全球性生物制藥企業(yè)，專注于研發(fā)、生產(chǎn)及營銷處方類藥品，重點關(guān)注腫瘤、罕見病和生物醫(yī)藥，包括心血管、腎 臟及代謝、呼吸及免疫。阿斯利康全球總部位于英國劍橋，業(yè)務遍布世界100多個國家，創(chuàng)新藥物惠及全球數(shù)百萬患者。

       References

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