靶向Hippo通路，英矽智能提名泛TEAD抑制劑用于晚期實體瘤治療

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來源：美通社

2023-06-08

英矽智能宣布提名潛在同類最佳臨床前候選化合物ISM6331。該泛TEAD抑制劑小分子基于英矽智能自有的生成化學分子設計引擎Chemistry42，靶向Hippo通路用于晚期實體瘤治療。

• ISM6331的新穎分子骨架由Chemistry42生成，具有同類最佳（best-in-class）潛力

• 臨床前實驗中，ISM6331在低劑量下顯示出良好藥效，且具有理想的口服生物利用度和安全性

• 英矽智能研發(fā)團隊在Chemistry42獨特的打分和獎勵功能輔助下進行排序和篩選，合成和測試了7個分子即獲得具有開發(fā)潛力的苗頭化合物

英矽智能 (Insilico Medicine) 宣布提名潛在同類最佳（best-in-class）臨床前候選化合物ISM6331。該泛TEAD抑制劑小分子基于英矽智能自有的生成化學分子設計引擎Chemistry42，靶向Hippo通路用于晚期實體瘤治療。

轉錄增強相關結構域（TEAD）蛋白家族包含TEAD1-4共四種轉錄因子，被認為是Hippo信號通路的關鍵轉錄因子，其轉錄輸出在腫瘤發(fā)生發(fā)展、遷移、腫瘤代謝、免疫、耐藥等過程中起重要作用。由于其對上游腫瘤信號通路的相互作用，以及對下游靶基因的控制，TEAD作為抗癌藥物靶點、解決耐藥問題的潛力逐漸受到關注，目前有多個針對性療法在研。

ISM6331是一款藥效良好的泛TEAD非共價抑制劑，其新穎分子骨架由英矽智能自有生成化學平臺Chemistry42設計。臨床前試驗中，ISM6331在多個細胞系中展現(xiàn)出廣譜的抗腫瘤效果，在動物模型中低劑量起效，同時具備良好的口服生物利用度以及較大的安全窗。在積極臨床前數據支持下，英矽智能研發(fā)團隊將進一步將該項目推進到臨床階段。

英矽智能聯(lián)合首席執(zhí)行官兼首席科學官任峰博士表示，"很高興提名ISM6331作為這個項目的臨床前候選化合物，這是一款高度新穎的泛TEAD抑制劑，有望為具有耐藥問題的實體瘤患者提供新的治療選擇。TEAD的靶點結構、口袋大小和深度都非常理想，這使得Chemistry42基于結構的分子設計更加方便高效。這個項目里，我們的科學家在第一輪生成就找到了有潛力的苗頭化合物。我們致力于推動TEAD項目的臨床轉化工作，盡快將新穎療法帶到臨床，滿足未竟的臨床需求。"

具體來說，英矽智能研發(fā)團隊在Chemistry42綜合數據庫基礎上，依托TEAD1晶體結構和TEAD2-4已有的藥效團模型等結構信息，生成了超6000個泛TEAD抑制劑候選分子。接著，研究團隊將候選分子進行聚類分析和評估，第一輪篩選了其中7個分子進行合成和測試，即獲得了有潛力的苗頭化合物系列。然后，綜合Chemistry42平臺提供的親和力、新穎性、獎勵等信息，研發(fā)團隊確定了進一步開發(fā)的苗頭化合物，并采用分子對接和藥化修飾等方法做進一步優(yōu)化，最終得到ISM6331候選分子。

英矽智能創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官Alex Zhavoronkov表示，"ISM6331是從Chemistry42生成的分子骨架優(yōu)化來的，它的新穎性和同類最佳潛力進一步驗證了英矽智能AI平臺的能力。我們不僅專注于生成化學，同樣在生物學和臨床研究方面也有布局，這種端到端的能力是英矽智能的獨特優(yōu)勢。在AI和機器人技術助力下，我們期待更高效地把多元化管線推到臨床階段。"

自2014年成立以來，英矽智能持續(xù)引領前沿科技，包括人工智能、生成化學、生成生物學、量子計算等領域的交叉創(chuàng)新，并不斷以學術論文和研發(fā)進展等向公眾展現(xiàn)研究成果。近期，英矽智能參展2023美國生物技術大會暨展覽會（BIO International Convention 2023），攜一體化人工智能藥物發(fā)現(xiàn)平臺Pharma.AI和涵蓋約30個自研項目，包括3個處于臨床階段項目的多元化管線組合，亮相全球規(guī)模最大的生物科技行業(yè)盛會。

關于英矽智能

英矽智能是一家由生成式人工智能驅動的生物醫(yī)藥科技公司，通過下一代人工智能系統(tǒng)連接生物學、化學和臨床試驗分析，利用深度生成模型、強化學習、轉換模型等現(xiàn)代機器學習技術，構建強大且高效的人工智能藥物研發(fā)平臺，識別全新靶點并生成具有特定屬性分子結構的候選藥物。英矽智能聚焦癌癥、纖維化、免疫、中樞神經系統(tǒng)疾病、衰老相關疾病等未被滿足醫(yī)療需求領域，推進并加速創(chuàng)新藥物研發(fā)。

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