減肥神藥中國(guó)申報(bào)上市，多肽類(lèi)原料藥是CXO的“新稻草”？

       近日，諾和諾德司美格魯肽注射液“減重”新適應(yīng)癥上市申請(qǐng)獲得NMPA受理。

       據(jù)悉，2022年下半年，司美格魯肽注射液在中國(guó)完成針對(duì)“減重”的III期臨床研究，68周后平均減重36斤，迅速引爆減肥藥的市場(chǎng)預(yù)期，此次為正式在中國(guó)遞交上市申請(qǐng)。

       圖1 諾和諾德司美格魯肽注射液“減重”新適應(yīng)癥上市申請(qǐng)

       圖片來(lái)源：藥智數(shù)據(jù)

       司美格魯肽注射液先后在美國(guó)和歐盟獲批降糖和減重適應(yīng)癥，商品名分別為Ozempic和Wegovy。

       在中國(guó)，司美格魯肽于2021年獲批降糖適應(yīng)癥，但減肥適應(yīng)癥尚未獲批，這次的正式上市申請(qǐng)，有望作為國(guó)內(nèi)第一款GLP-1激動(dòng)劑的“減肥針”。

       百億美元銷(xiāo)售神話(huà)，

       GLP-1多肽藥物在研分析

       從最近的投資和研發(fā)風(fēng)向，GLP-1類(lèi)減重藥物市場(chǎng)加速爆發(fā)已成明牌之勢(shì)。

       2022年，司美格魯肽大賣(mài)109億美元，位列全球暢銷(xiāo)藥的第13位，是全球第 一款銷(xiāo)售收入跨入百億美元俱樂(lè)部的GLP-1多肽類(lèi)藥物。

       2023年Q1，司美格魯肽繼續(xù)狂飆，單季度大賣(mài)42.4億美元，同比增速接近50%。

       按照第一季度的銷(xiāo)售態(tài)勢(shì)預(yù)測(cè)，預(yù)計(jì)全年銷(xiāo)售額有望突破200億美元，晉級(jí)全球Top 10暢銷(xiāo)藥基本毫無(wú)疑問(wèn)。

       再疊加利拉魯肽、度拉糖肽等前一代產(chǎn)品，光GLP-1的多肽類(lèi)藥物2022年全球市場(chǎng)規(guī)模就突破200億美元，而國(guó)內(nèi)對(duì)應(yīng)市場(chǎng)規(guī)模預(yù)計(jì)將超100億元。

       圖2 不同GLP-1產(chǎn)品的銷(xiāo)售額

       隨著司美格魯肽們創(chuàng)造的“銷(xiāo)售神話(huà)”，國(guó)內(nèi)外的廠商巨頭們爭(zhēng)相布局。

       布局的路徑不外乎兩個(gè)：一是藥物研發(fā)，直接進(jìn)行GLP-1受體激動(dòng)劑創(chuàng)新藥研發(fā)或者做生物類(lèi)似藥物；二是深入產(chǎn)業(yè)鏈上游，成為多肽原料藥供應(yīng)商。

       據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，全球共有289個(gè)針對(duì)GLP-1靶點(diǎn)的在研項(xiàng)目（從臨床前到批準(zhǔn)上市），進(jìn)入到臨床階段的有27款。目前，我國(guó)針對(duì)減肥藥獲批臨床的創(chuàng)新生物制品有11個(gè)，主要跟進(jìn)的企業(yè)包括珠海聯(lián)邦、甘李藥業(yè)、石藥集團(tuán)等。

       針對(duì)利拉魯肽和司美格魯肽進(jìn)行生物類(lèi)似藥仿制的藥企有超過(guò)20家，包括通化東寶、翰宇藥業(yè)、中美華東、麗珠集團(tuán)等大企業(yè)。

       表1 獲批臨床的生物制品減肥藥一覽表

       數(shù)據(jù)來(lái)源：藥智數(shù)據(jù)

       對(duì)于成為多肽原料藥供應(yīng)商而言，目前國(guó)內(nèi)高附加值的原料生產(chǎn)商和制劑商較少。

       以司美格魯肽為例，目前國(guó)內(nèi)做了司美格魯肽的原料藥登記的企業(yè)有4家，分別為浙江湃肽、湖北健翔、江蘇諾泰澳賽諾和蘇州天馬，但目前顯示尚未通過(guò)與制劑共同審評(píng)審批。

       表2 國(guó)內(nèi)司美格魯肽的原料藥登記企業(yè)

       數(shù)據(jù)來(lái)源：藥智數(shù)據(jù)

       高于金價(jià)10倍，

       中國(guó)多肽類(lèi)原料藥市場(chǎng)分析

       GLP-1多肽類(lèi)藥物的大賣(mài)，催生了龐大的原料藥API市場(chǎng)。

       據(jù)中信醫(yī)藥研報(bào)顯示，全球多肽藥物的原料藥有超過(guò)65%是通過(guò)外采。

       據(jù)諾和諾德和禮來(lái)最新的年報(bào)顯示，對(duì)多肽類(lèi)藥物API的需求是2019年的4-5倍。隨著銷(xiāo)售火爆程度的進(jìn)一步攀升，多肽類(lèi)藥物API斷貨的情況預(yù)計(jì)會(huì)進(jìn)一步加劇。

       以國(guó)外某一供應(yīng)商司美格魯肽API報(bào)價(jià)顯示，一克司美格魯肽原料中間體價(jià)格在5000元（GMP級(jí)單價(jià)超過(guò)3萬(wàn)元/克）。

       目前黃金的基礎(chǔ)金價(jià)大約是420元一克，司美格魯肽原料藥相當(dāng)于金價(jià)的10倍。

       比黃金還貴映射出的是技術(shù)壁壘高和供不應(yīng)求。

       目前，制備多肽藥物方法有動(dòng)植物中提?。òl(fā)酵法&酶解法）、化學(xué)合成和基因重組三種方式，由于動(dòng)植物提取存在一定限制和基因工程法尚未成熟，目前全球上市的多肽藥物中90%以上是通過(guò)化學(xué)合成制備。

       縱視國(guó)內(nèi)，大多數(shù)都只能生產(chǎn)低于10個(gè)氨基酸的初級(jí)原料產(chǎn)品，高端長(zhǎng)鏈多肽原料藥高度依賴(lài)進(jìn)口。

       如胸腺五肽、生長(zhǎng)抑素、醋酸奧曲肽等品種的原料藥的激活備案企業(yè)分別為55家、19家、19家，同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)較為激烈。

       像司美格魯肽、利拉魯肽等高難度的高端產(chǎn)品，國(guó)內(nèi)合格的原料供應(yīng)商均不超過(guò)5家。

       據(jù)了解，2014-2022年是多肽藥物重磅品種專(zhuān)利到期的高峰期，至少有11個(gè)品種將在這段時(shí)間內(nèi)專(zhuān)利到期。

       特別是，多個(gè)品種在國(guó)內(nèi)還尚未上市或僅有進(jìn)口原研藥上市，不乏格拉替雷、艾塞那肽、利拉魯肽、戈舍 瑞林等全球銷(xiāo)售額超過(guò)10億美元的大品種，可以預(yù)見(jiàn)，國(guó)產(chǎn)多肽藥和原料藥產(chǎn)業(yè)鏈將迎來(lái)集中爆發(fā)期。

       而在需求的強(qiáng)力拉動(dòng)下，近兩年處于洼地的CXO有望借助多肽類(lèi)原料藥這根“稻草”煥發(fā)新活力。

       根據(jù)弗若斯特沙利文預(yù)測(cè)，全球多肽藥物（包含胰島素）TOP30銷(xiāo)售額為505.3億美元,以原料藥占據(jù)銷(xiāo)售額的20%份額測(cè)算，全球多肽藥物原料市場(chǎng)規(guī)模就接近100億美元規(guī)模。

       百億美元規(guī)模的市場(chǎng)，再疊加技術(shù)的壁壘，鮮明的對(duì)比下，有可能產(chǎn)生新一批CXO新貴。

       多肽類(lèi)原料藥的展望

       一直被化學(xué)藥和生物藥“夾擊”的多肽藥物，終于迎來(lái)了久違的春天。

       目前全球藥物市場(chǎng)上有大約60～70種多肽藥物，在治療癌癥、心血管、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、代謝紊亂、感染、血液系統(tǒng)疾病、胃腸道疾病、皮膚病、呼吸系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌疾病等領(lǐng)域均有黃金大單品出現(xiàn)，呈現(xiàn)出不菲的潛力。

       另外，有200-300種多肽藥物在臨床試驗(yàn)中，有500-600種正在臨床前試驗(yàn)中，更多的多肽藥物在實(shí)驗(yàn)室研究階段?？梢灶A(yù)見(jiàn)，未來(lái)會(huì)有越來(lái)越多的多肽藥物將獲批進(jìn)入藥物市場(chǎng)。

       但是，多肽藥物在開(kāi)發(fā)過(guò)程中還面臨著3大挑戰(zhàn)，亟待進(jìn)一步突破。

       一是工藝研發(fā)能力不足；二是產(chǎn)能資源限制，放大復(fù)雜度高；三是平臺(tái)單一，無(wú)法滿(mǎn)足多種化學(xué)偶聯(lián)藥物的臨床開(kāi)發(fā)綜合需求。

       面對(duì)上述3大挑戰(zhàn)，預(yù)計(jì)未來(lái)多肽藥物CXO產(chǎn)業(yè)將迎來(lái)發(fā)展機(jī)遇，特別是具有核心技術(shù)壁壘的公司將更具核心競(jìng)爭(zhēng)力。

       相信隨著未來(lái)技術(shù)的發(fā)展與給藥途徑的豐富，制藥屆將會(huì)克服多肽藥物的缺點(diǎn)，并且使新興肽類(lèi)技術(shù)將被應(yīng)用到制藥中，包括多功能肽、細(xì)胞穿透肽和多肽偶聯(lián)藥物，將大大拓展治療性多肽藥物的應(yīng)用范圍。

       是CXO行業(yè)的“新稻草”？還是CXO行業(yè)新的“大亂斗”，我們拭目以待。