Bcl-2抑制劑APG-2575治療WM數(shù)據(jù)首次公布，再次驗(yàn)證強(qiáng)勁治療潛力

       2023年6月6日,亞盛醫(yī)藥宣布，公司已在第59屆美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)上，以壁報(bào)展示形式公布了Bcl-2抑制劑APG-2575單藥或與伊布替尼或利妥昔單抗聯(lián)合治療華氏巨球蛋白血癥（WM）患者的臨床Ib/II期研究的初步數(shù)據(jù)。這是公司細(xì)胞凋亡管線重點(diǎn)品種APG-2575在WM領(lǐng)域的全球多中心臨床研究進(jìn)展的首次公布。

       今年是亞盛醫(yī)藥連續(xù)第六年亮相ASCO年會(huì)，此次公司共有4個(gè)原研品種的4項(xiàng)臨床研究入選。其中，APG-2575相關(guān)的該項(xiàng)臨床研究數(shù)據(jù)再一次驗(yàn)證了其在單藥治療和聯(lián)合療法中良好的安全性和有效性。數(shù)據(jù)顯示，APG-2575聯(lián)合伊布替尼在初治的WM患者中的總緩解率（ORR）達(dá)100%，且耐受良好、不良反應(yīng)（AE）可控，在每日劑量遞增給藥方式（固定3天）下，腫瘤溶解綜合征（TLS）風(fēng)險(xiǎn)低；且與伊布替尼無(wú)潛在的藥物-藥物相互作用（DDI）風(fēng)險(xiǎn)。

       WM是一種罕見的、惰性的、不可治愈的B淋巴漿細(xì)胞性腫瘤。目前多采用以布魯頓酪氨酸激酶抑制劑（BTKi）或利妥昔單抗為基礎(chǔ)的治療方案。但對(duì)于一線治療耐藥或不耐受，以及治療緩解后復(fù)發(fā)的患者，尚無(wú)受廣泛認(rèn)可的治療方案。目前在WM領(lǐng)域，尚未有任何一款Bcl-2抑制劑獲批。

       該項(xiàng)臨床研究的主要研究者、梅奧醫(yī)學(xué)中心（Mayo Clinic）的Sikander Ailawadhi博士表示："APG-2575是一種高選擇性的Bcl-2抑制劑，能誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，抑制細(xì)胞生長(zhǎng)。在該項(xiàng)Ib/II期全球臨床研究中，APG-2575單藥治療初步顯示對(duì)既往接受過BTKi的復(fù)發(fā)/難治（R/R）WM患者的抗腫瘤活性以及良好的安全性，聯(lián)合BTKi治療有100%的患者可以獲得緩解，此外，每日劑量遞增的給藥方式能更快達(dá)到目標(biāo)治療劑量，且對(duì)患者更為友好。我們期待進(jìn)一步評(píng)估APG-2575單藥或聯(lián)合治療WM患者的療效和安全性。"

       亞盛醫(yī)藥首席醫(yī)學(xué)官翟一帆博士表示："此次在ASCO年會(huì)上展示的APG-2575治療WM的臨床數(shù)據(jù)再一次表明該品種在血液腫瘤領(lǐng)域強(qiáng)勁的單藥和聯(lián)合治療潛力。特別值得關(guān)注的是，APG-2575在與BTKi伊布替尼聯(lián)合治療中顯示出非常高的ORR，展現(xiàn)極具潛力的臨床前景，令我們備受鼓舞。我們將積極推進(jìn)該品種的臨床開發(fā)，加速推向市場(chǎng)，期待早日惠及全球患者。"

       APG-2575在此次ASCO年會(huì)上展示的核心要點(diǎn)如下：

       Preliminary data of a phase 1b/2 study of BCL-2 inhibitor lisaftoclax (APG-2575) alone or combined with ibrutinib or rituximab in patients (pts) with Waldenstr®m macroglobulinemia (WM).

       Bcl-2抑制劑APG-2575單藥或與伊布替尼或利妥昔單抗聯(lián)合治療華氏巨球蛋白血癥（WM）患者的臨床Ib/II期研究的初步數(shù)據(jù)

       摘要編號(hào)：#7569

       壁報(bào)編號(hào)：#120

       分會(huì)場(chǎng)標(biāo)題：血液腫瘤——淋巴瘤及慢性淋巴細(xì)胞白血病（Hematologic Malignancies—Lymphoma and Chronic Lymphocytic Leukemia）

       核心要點(diǎn)：

       這是一項(xiàng)開放性、全球多中心的Ib/II期研究，旨在評(píng)估新型、口服、高選擇性的Bcl-2抑制劑APG-2575（Lisaftoclax）作為單藥或與伊布替尼或利妥昔單抗聯(lián)合使用治療WM患者的安全性、耐受性、有效性和藥代動(dòng)力學(xué)（PK）。

       截至2023年4月12日，共入組46例患者?；颊弑环譃槿缦氯M，

       A組：APG-2575單藥治療BTKi耐藥/不耐受患者（n = 14）；

       B組：APG-2575聯(lián)合伊布替尼給藥治療初治患者（n = 24）；

       C組：APG-2575聯(lián)合利妥昔單抗治療復(fù)發(fā)/耐藥，且既往未接受過伊布替尼及其他BTKi治療的患者（n = 8）；

       該研究使用毒 性概率區(qū)間-2（mTPI-2）試驗(yàn)設(shè)計(jì)，APG-2575劑量從400mg遞增至最高1200mg。其中，A組劑量遞增至1000 mg；B組劑量遞增至1200mg；C組劑量遞增至800mg。

       療效：A組ORR（微小緩解及以上）為50%，中位緩解時(shí)間（MTTR）為4.6（1-9）個(gè)月；B組ORR為100%，MTTR為1（1-5）個(gè)月，C組ORR為62.5% ，MTTR為4.4（1-10）個(gè)月。其中B組兩例患者達(dá)到非常好的部分緩解（VGPR），其中位至VGPR時(shí)間為3.1（1.8-4.4）個(gè)月。未觀察到CXCR4突變對(duì)療效的負(fù)面影響。

       安全性：目前APG-2575尚未達(dá)到最大耐受劑量。B組在遞增至1200mg時(shí)，觀察到1例劑量限制毒 性（DLT， 3級(jí)臨床TLS），考慮主要與自身既往存在的腎功能損害相關(guān)。未見室性心律失常。1例患者因AE導(dǎo)致APG-2575用藥減量，2例因AE停藥。常見的與APG-2575相關(guān)的AE（>10%）包括：中性粒細(xì)胞減少癥（36.9%）、腹瀉（34.8%）、白細(xì)胞減少癥（21.7%）、惡心（13%）、貧血（13%）、腹痛（10.9%）、血小板降低（10.9%）以及食欲減退（10.9%）。其中絕大多數(shù)為1/2級(jí)的不良反應(yīng)。PK數(shù)據(jù)顯示APG-2575與伊布替尼無(wú)潛在的DDI風(fēng)險(xiǎn)。

       結(jié)論：APG-2575單藥，或與伊布替尼或利妥昔單抗聯(lián)合在初治或既往BTKi治療失敗的WM患者中安全性好，且與伊布替尼聯(lián)合治療無(wú)DDI風(fēng)險(xiǎn)，展現(xiàn)出令人鼓舞的療效。

       附：亞盛醫(yī)藥在本屆ASCO年會(huì)展示的包括APG-2575在內(nèi)4個(gè)品種的多項(xiàng)最新臨床試驗(yàn)進(jìn)展包括：

       關(guān)于亞盛醫(yī)藥

       亞盛醫(yī)藥是一家立足中國(guó)、面向全球的生物醫(yī)藥企業(yè)，致力于在腫瘤、乙肝及與衰老相關(guān)的疾病等治療領(lǐng)域開發(fā)創(chuàng)新藥物。2019年10月28日，亞盛醫(yī)藥在香港聯(lián)交所主板掛牌上市，股票代碼：6855.HK。

       亞盛醫(yī)藥擁有自主構(gòu)建的蛋白-蛋白相互作用靶向藥物設(shè)計(jì)平臺(tái)，處于細(xì)胞凋亡通路新藥研發(fā)的全球前沿。公司已建立擁有9個(gè)已進(jìn)入臨床開發(fā)階段的1類小分子新藥產(chǎn)品管線，包括抑制Bcl-2、IAP 或 MDM2-p53 等細(xì)胞凋亡通路關(guān)鍵蛋白的抑制劑；新一代針對(duì)癌癥治療中出現(xiàn)的激酶突變體的抑制劑等，為全球唯一在細(xì)胞凋亡通路關(guān)鍵蛋白領(lǐng)域均有臨床開發(fā)品種的創(chuàng)新公司。目前公司正在中國(guó)、美國(guó)、澳大利亞及歐洲開展40多項(xiàng)I/II期臨床試驗(yàn)。

       用于治療慢性髓細(xì)胞白血病的核心品種奧雷巴替尼（商品名：耐立克®）曾獲中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局新藥審評(píng)中心（CDE）納入優(yōu)先審評(píng)和突破性治療品種，并已在中國(guó)獲批，是公司的首 個(gè)上市品種。目前，耐立克®已被成功納入《國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄(2022年)》。該品種還獲得了美國(guó)FDA快速通道資格、孤兒藥資格認(rèn)定、以及歐盟孤兒藥資格認(rèn)定。

       截至目前，公司共有4個(gè)在研新藥獲得16項(xiàng)FDA和1項(xiàng)歐盟孤兒藥資格認(rèn)定，2項(xiàng)FDA快速通道資格以及2項(xiàng)FDA兒童罕見病資格認(rèn)證。公司先后承擔(dān)多項(xiàng)國(guó)家科技重大專項(xiàng)，其中"重大新藥創(chuàng)制"專項(xiàng)5項(xiàng)，包括1項(xiàng)"企業(yè)創(chuàng)新藥物孵化基地"及4項(xiàng)"創(chuàng)新藥物研發(fā)"，另外承擔(dān)"重大傳染病防治"專項(xiàng)1項(xiàng)。

       憑借強(qiáng)大的研發(fā)能力，亞盛醫(yī)藥已在全球范圍內(nèi)進(jìn)行知識(shí)產(chǎn)權(quán)布局，并與UNITY、MD Anderson、梅奧醫(yī)學(xué)中心和Dana-Farber癌癥研究所、默沙東、阿斯利康、輝瑞等生物技術(shù)及醫(yī)藥公司、學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)達(dá)成全球合作關(guān)系。公司已建立一支具有豐富的原創(chuàng)新藥研發(fā)與臨床開發(fā)經(jīng)驗(yàn)的國(guó)際化人才團(tuán)隊(duì)，同時(shí)，公司正在高標(biāo)準(zhǔn)打造后期的商業(yè)化生產(chǎn)及市場(chǎng)營(yíng)銷團(tuán)隊(duì)。亞盛醫(yī)藥將不斷提高研發(fā)能力，加速推進(jìn)公司產(chǎn)品管線的臨床開發(fā)進(jìn)度，真正踐行"解決中國(guó)乃至全球患者尚未滿足的臨床需求"的使命，以造福更多患者。