gold rush再現(xiàn)？PROTAC技術(shù)如何賦能突圍創(chuàng)新藥賽道

       你知道有這樣一種技術(shù)被禮來、拜耳、輝瑞等多位業(yè)界大佬所青睞嗎？你知道這項(xiàng)技術(shù)截至目前已成就百億交易、帶來百億市值嗎？這項(xiàng)吸引萬眾目光的新興技術(shù)就是目前藥物研發(fā)的新寵——PROTAC技術(shù)。

       PROTAC技術(shù)的出現(xiàn)為解決創(chuàng)新藥研發(fā)中不可成藥、難成藥靶點(diǎn)等成藥性方面的難題提供了一種新的可能，國外甚至因此刮起一陣PROTAC技術(shù)的“淘金熱”。PROTAC可謂是初出茅廬卻萬眾矚目，然而這項(xiàng)新興技術(shù)是否值得入局？它自身又有怎樣的優(yōu)勢(shì)與風(fēng)險(xiǎn)？

       為了探索這些問題，本次藥智訪談專訪了成都苑東生物制藥股份有限公司副總經(jīng)理，研發(fā)中心總經(jīng)理陳洪博士，為我們深度解析PROTAC技術(shù)在創(chuàng)新藥研發(fā)中的應(yīng)用突破與未來發(fā)展方向。

       陳洪

       成都苑東生物制藥股份有限公司副總經(jīng)理，研發(fā)中心總經(jīng)理

       河北省“百人計(jì)劃”醫(yī)藥專家和外專局特聘專家、四川省“千人計(jì)劃”醫(yī)藥專家，美國Cleveland State University分析化學(xué)博士學(xué)位。兩年Cleveland Clinic Foundation生物醫(yī)藥博士后研究經(jīng)歷。擁有25年在美國Adolor、J&J、Teva和Nexgen Pharma和以嶺藥業(yè)豐富的工作和管理經(jīng)歷；曾擔(dān)任過全球最大仿制藥公司Teva的分析和技術(shù)服務(wù)總監(jiān)以及美國Nexgen Pharma的研發(fā)總監(jiān)和高級(jí)總監(jiān)，以嶺研究院副院長。領(lǐng)導(dǎo)和參與30多個(gè)新藥和仿制藥的研發(fā)，其中一個(gè)一類新藥（Entereg）和17個(gè)ANDA固體和液體制劑產(chǎn)品獲得美國FDA批準(zhǔn)和3個(gè)固體一致性評(píng)價(jià)獲得中國CDE批準(zhǔn)上市。現(xiàn)負(fù)責(zé)苑東生物創(chuàng)新藥，改良型新藥和仿制藥研發(fā)和國際制劑注冊(cè)申報(bào)，有著豐富的團(tuán)隊(duì)建設(shè)、項(xiàng)目管理、國際認(rèn)證、研發(fā)質(zhì)量體系建立、制劑注冊(cè)申報(bào)的經(jīng)驗(yàn)。

       記者：對(duì)于PROTAC技術(shù)發(fā)展的現(xiàn)狀，您如何評(píng)價(jià)？

       陳洪：關(guān)于PROTAC技術(shù)發(fā)展的現(xiàn)狀，簡要的講，可以從兩個(gè)維度來看。

       一個(gè)是時(shí)間的維度，對(duì)比ADC藥物百年發(fā)展史，從技術(shù)萌芽到發(fā)現(xiàn)技術(shù)問題，解決技術(shù)問題，直至成功爆發(fā)的歷程。PROTAC技術(shù)雖然已經(jīng)歷了二十年的發(fā)展，我認(rèn)為仍然處于發(fā)展初期階段，有很多的技術(shù)難點(diǎn)等待克服、也有很多的技術(shù)盲點(diǎn)等待發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化。

       第二個(gè)維度，是技術(shù)深度。PROTAC技術(shù)從理論上講，與小分子藥物作用機(jī)制有本質(zhì)的區(qū)別。小分子抑制劑通過對(duì)靶蛋白的結(jié)合、抑制，阻斷靶蛋白的生物效應(yīng)，可以理解為“1對(duì)1”的關(guān)系；而PROTAC分子一端結(jié)合靶蛋白，另一端則發(fā)揮E3泛素酶招募功能，利用機(jī)體眾多的泛素酶來清除目標(biāo)蛋白，并且循環(huán)利用，因此可以理解為“N對(duì)1”的關(guān)系。

       可以說PROTAC是小分子創(chuàng)新藥領(lǐng)域的一項(xiàng)技術(shù)革新，點(diǎn)燃了整個(gè)創(chuàng)新藥行業(yè)的熱情。在行業(yè)的共同努力下，PROTAC技術(shù)得到了飛速的發(fā)展，目前已經(jīng)有超過二十個(gè)品種進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。

       不僅技術(shù)本身日趨成熟，同時(shí)也基于PROTAC技術(shù)理論，拓展了很多細(xì)分研究領(lǐng)域，例如溶酶體、自噬體蛋白降解技術(shù)（LYTAC、ATTEC和AUTAC）、抗體偶聯(lián)PROTAC（AbTAC）、納米抗體PROTAC （GlueTAC）、光控蛋白質(zhì)降解技術(shù)（PHOTAC）等新興前沿技術(shù)。

       總結(jié)來講，PROTAC技術(shù)初出茅廬、潛力無限。

       記者：您提到了PROTAC技術(shù)與傳統(tǒng)小分子抑制劑在機(jī)制上有著本質(zhì)之分，那么您認(rèn)為這些區(qū)別讓PROTAC技術(shù)更具備哪些優(yōu)勢(shì)？

       陳洪：剛剛我們提到了PROTAC分子與傳統(tǒng)小分子抑制劑在機(jī)制上的本質(zhì)區(qū)別：傳統(tǒng)小分子抑制劑與靶蛋白是“1對(duì)1”的關(guān)系；而PROTAC分子可以借助“N個(gè)”泛素酶，并且可以循環(huán)利用。理論上，PROTAC分子與靶蛋白達(dá)成了“N對(duì)1”的關(guān)系。那么從這一點(diǎn)來看，PROTAC技術(shù)具有增效減毒、減少藥物用量、提高安全性的潛在優(yōu)勢(shì)。

       此外，更為核心的是，小分子抑制劑必須要與靶蛋白強(qiáng)結(jié)合，“牢牢抓住”結(jié)合口袋才能發(fā)揮抑制作用；而PROTAC分子依據(jù)的是“接近-誘導(dǎo)”機(jī)制，理論上不需要與靶蛋白有很強(qiáng)的結(jié)合，這樣就為80%的小分子不可成藥靶標(biāo)，提供了一種新的嘗試可能性?？梢哉f，在解決不可成藥、難成藥靶點(diǎn)的成藥性方面，潛在優(yōu)勢(shì)、前景值得期待。

       值得一提的是，傳統(tǒng)小分子抑制劑對(duì)靶蛋白的抑制是“可逆”抑制，PROTAC則是“不可逆”的降解、清除靶蛋白。對(duì)于一些易于發(fā)生耐藥的靶點(diǎn)，PROTAC在克服耐藥性方面，也具有很好的優(yōu)勢(shì)。

       記者：目前PROTAC技術(shù)本身的發(fā)展瓶頸/壁壘是什么？該如何突破？

       陳洪：關(guān)于技術(shù)發(fā)展瓶頸/壁壘的問題，首先可以坦誠的講，我們采用的策略主要還是跟隨式創(chuàng)新，或者可以說是follow的基礎(chǔ)上，有我們差異化的創(chuàng)新思路。所以，對(duì)于更大、更深入的瓶頸/壁壘不做過多的延伸，結(jié)合我們實(shí)際的研究案列，我小范圍的談?wù)勎覀冇龅降膯栴}，以及我們的解決思路。

       例如BRD4這個(gè)靶點(diǎn)的PROTAC蛋白降解劑，我們看到了包括PROTAC技術(shù)先驅(qū)Arvinas公司在內(nèi)的眾多行家，都看好這個(gè)靶點(diǎn)，都在做相關(guān)PROTAC的研究。但是，幾乎所有的PROTAC分子設(shè)計(jì)都采用了同一個(gè)結(jié)構(gòu)母核的“彈頭”，這也是大家最后得到的結(jié)果數(shù)據(jù)幾乎相同，在這個(gè)靶點(diǎn)上遲遲沒有突破性進(jìn)展的因素之一?？梢哉f是藥化設(shè)計(jì)方面的一個(gè)瓶頸/技術(shù)壁壘。

       我們的突破思路，或者說擬定的突破點(diǎn)就是針對(duì)性的開發(fā)新穎性、成藥性更好的小分子 彈頭。在真正開展PROTAC研究前，我們的藥化科學(xué)家用了一年半的時(shí)間，不斷的優(yōu)化小分子 彈頭的結(jié)構(gòu)，最后成功應(yīng)用于PROTAC分子的組裝、優(yōu)化。

       其他瓶頸方面，包括PROTAC分子在藥學(xué)性質(zhì)的優(yōu)化、制劑處方的篩選、臨床前PK/PD評(píng)價(jià)等方面，相比傳統(tǒng)小分子候選藥物，都表現(xiàn)出一定的差異化特點(diǎn)，在研究過程中也算是一個(gè)小小的壁壘，當(dāng)然在研究人員的努力下，也得到了解決。

       記者：在中國當(dāng)前的環(huán)境下，PROTAC技術(shù)運(yùn)用到創(chuàng)新藥的研發(fā)中會(huì)面臨最大的挑戰(zhàn)是什么？怎么去解決突破這些挑戰(zhàn)？

       陳洪：前面談到PROTAC技術(shù)發(fā)展現(xiàn)狀，我提到PROTAC技術(shù)初出茅廬、潛力無限。當(dāng)然潛力不等同于商業(yè)化能力。特別是PROTAC技術(shù)本身還處于發(fā)展階段，最終的成藥性還需要等待臨床驗(yàn)證。

       國內(nèi)當(dāng)前的創(chuàng)新環(huán)境，通俗的講，創(chuàng)新的呼聲很熱烈，但對(duì)創(chuàng)新失敗的接受度并不高。PROTAC技術(shù)蘊(yùn)藏了巨大的機(jī)會(huì)（gold rush），但終究充滿了不確定性。

       因此，將PROTAC技術(shù)運(yùn)用到創(chuàng)新藥的研發(fā)中，面臨最大的挑戰(zhàn)不僅僅是技術(shù)問題，更多是需要從戰(zhàn)略布局層面去做決策，挑戰(zhàn)的是決策者怎么把握機(jī)會(huì)，同時(shí)將風(fēng)險(xiǎn)最小化。如何決策、布局思路，包括品種的選擇、布局思路，創(chuàng)新屬性的定位，以及技術(shù)平臺(tái)的建設(shè)等都需要考量。

       總的來講，應(yīng)對(duì)挑戰(zhàn)需要遠(yuǎn)眺機(jī)會(huì)、正視風(fēng)險(xiǎn)。

       記者：PROTAC技術(shù)如今已經(jīng)趨于成熟，您認(rèn)為未來該技術(shù)的發(fā)展趨勢(shì)以及應(yīng)用領(lǐng)域有哪些新探索？

       陳洪：關(guān)于PROTAC技術(shù)的發(fā)展趨勢(shì)，Craig M. Crews教授2022年在權(quán)威期刊Nature上做了詳細(xì)的review，在此我不單獨(dú)總結(jié)。Craig教授認(rèn)為PROTAC未來發(fā)展的四大趨勢(shì)將集中在以下四個(gè)方面：即確定最 佳的蛋白降解靶點(diǎn)；擴(kuò)大E3連接酶在臨床上的應(yīng)用范圍；將臨床治療范圍擴(kuò)展至腫瘤學(xué)以外的疾病；開發(fā)其它PROTAC模式。

       對(duì)于提到的未來四大趨勢(shì)，我們更關(guān)注的是最 佳蛋白降解靶點(diǎn)的選擇和E3連接酶的研究進(jìn)展。因?yàn)?，這兩方面與PROTAC品種成藥性的提升密切相關(guān)，也與我們的動(dòng)態(tài)決策更為緊密。

       記者：PROTAC技術(shù)現(xiàn)在是新藥研發(fā)的熱點(diǎn)，苑東生物基于怎樣的考慮，也切入該領(lǐng)域的研發(fā)工作？

       陳洪：苑東生物是一家創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)的上市企業(yè)，我們?cè)缭趧?chuàng)立之初就將研發(fā)創(chuàng)新作為公司發(fā)展的重點(diǎn)。在創(chuàng)新藥方面，我們目前有1個(gè)品種在臨床3期，1個(gè)生物藥進(jìn)入臨床2期，1個(gè)小分子藥物即將進(jìn)入臨床2期，IND申報(bào)階段的品種有3個(gè)，其它臨床前探索階段的項(xiàng)目有10余項(xiàng)。

       PROTAC技術(shù)可以說是新藥研發(fā)領(lǐng)域的熱點(diǎn)，無論國外bigpharm還是國內(nèi)創(chuàng)新藥企、biotech，大家都想抓住這個(gè)風(fēng)口技術(shù)。

       我們一方面也算是緊跟熱點(diǎn)，但切入該領(lǐng)域，更多的基于對(duì)PROTAC技術(shù)本身作用機(jī)制、技術(shù)優(yōu)勢(shì)的分析，以及在解決未被滿足臨床需求方面的潛力所吸引。還有一方面，實(shí)際上PROTAC技術(shù)總的來講，在技術(shù)轉(zhuǎn)化、臨床應(yīng)用方面，大家都處于同一起跑線，提供了很好的創(chuàng)新機(jī)會(huì)，有實(shí)現(xiàn)彎道超車的可能性。

       總的來講，PROTAC帶來的機(jī)會(huì)促使我們快速的切入PROTAC領(lǐng)域。