淺談EED抑制劑研究進展：諾華MAK683被棄，APG-5918、HJM-353先后進入臨床

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作者：憶來源：藥渡Daily

2023-06-02

多梳家族蛋白是一類在進化上高度保守的與生長發(fā)育相關(guān)的轉(zhuǎn)錄抑制因子，最早在果蠅中發(fā)現(xiàn)，其作用機制主要是通過修飾組蛋白或改變?nèi)旧|(zhì)結(jié)構(gòu)進而引起同源異型基因或發(fā)育調(diào)控基因的表達沉默。

多梳家族蛋白（PcG）是一類在進化上高度保守的與生長發(fā)育相關(guān)的轉(zhuǎn)錄抑制因子，最早在果蠅中發(fā)現(xiàn)，其作用機制主要是通過修飾組蛋白或改變?nèi)旧|(zhì)結(jié)構(gòu)進而引起同源異型基因或發(fā)育調(diào)控基因的表達沉默。

PcG有多個家族成員，其中發(fā)揮轉(zhuǎn)錄抑制功能的主要有 PRC1和PRC2，兩者由不同的催化和調(diào)節(jié)亞基組成。其中PRC1蛋白復(fù)合物具有E3泛素連接酶活性，底物通常為單泛素化的組蛋白H2AK119。PRC2蛋白復(fù)合物具有甲基轉(zhuǎn)移酶活性，可以催化組蛋白H3K27的二甲基化和三甲基化修飾反應(yīng)。

PRC1和PRC2的構(gòu)成和主要亞基示意圖

作為PcG家族的代表性成員，PRC2是一種通過沉默特定基因表達維持核染色質(zhì)抑制狀態(tài)的多亞基復(fù)合物，是重要的表觀修飾酶，核心亞基包括組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶2(EZH2) 、胚胎外胚層發(fā)育蛋白(EED）、zeste抑制子(SUZ12)和視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤抑制因子相關(guān)蛋白（RbAp46/48），可對組蛋白H3的27位賴氨酸K27進行甲基化修飾，具有轉(zhuǎn)錄抑制的作用。研究發(fā)現(xiàn)，PRC2的失調(diào)與血液系統(tǒng)及實體惡性腫瘤有關(guān)，并與癌癥的不良預(yù)后相關(guān)。

2022年2月，生命學(xué)院戚煒課題組在國際學(xué)術(shù)期刊Cell Death and Disease上在線發(fā)表論文“Induction of senescence-associated secretory phenotype underlies the therapeutic efficacy of PRC2 inhibition in cancer”，該研究揭示了PRC2抑制劑抑制腫瘤生長的分子機理。

PRC2抑制劑治療腫瘤的機理模型圖

其中，EZH2在多種人類癌癥中呈現(xiàn)高表達或者功能獲得性突變，且與腫瘤預(yù)后存在相關(guān)性。EZH2靶點已成為近年表觀遺傳抗腫瘤領(lǐng)域研究的熱門靶點，全球首個EZH2抑制劑Tazemetostat已于2020年被FDA批準(zhǔn)用于治療晚期上皮樣肉瘤和濾泡性淋巴瘤。不過，EZH2二次突變引起的獲得性耐藥問題限制了EZH2抑制劑在臨床中的應(yīng)用。

晶體結(jié)構(gòu)研究發(fā)現(xiàn)，EED與組蛋白H3第27位賴氨酸（H3K27me3）的結(jié)合導(dǎo)致EZH2上刺激響應(yīng)基序(SRM) 的構(gòu)象變化，從而提高了其催化效率。這給藥物化學(xué)工作者啟發(fā)，可能通過開發(fā)靶向EED的小分子化合物調(diào)節(jié)PRC2 的活性。而且，EED抑制劑有可能通過克服對EZH2抑制劑的耐藥，以及同時抑制EZH2和EZH1產(chǎn)生更強的抗腫瘤效果。

EDD抑制劑研究進展

目前，全球藥企已研發(fā)出多款EED抑制劑，詳見下表。整體來看，在研EED抑制劑大多處于早期臨床，多被開發(fā)用于治療血液腫瘤和實體瘤。此外，EED抑制劑還有望通過增加胎兒血紅蛋白（HbF）的表達，對多種血紅蛋白相關(guān)的貧血疾病產(chǎn)生治療作用。

全球部分在研EED抑制劑

HJM-353

HJM-353是和徑醫(yī)藥與上?？萍即髮W(xué)合作開發(fā)的具有口服活性、新型強效、高選擇性EED抑制劑，通過阻斷三甲基化的H3K27me3與EED的結(jié)合，破壞H3K27me3-EED-EZH2的相互作用，從而實現(xiàn)對PRC2整體活性的抑制。HJM-353具有良好的藥代動力學(xué)性質(zhì)，在多種屬動物中具有很好的生物利用度，且安全窗口較大。臨床前研究表明：HJM-353在多種腫瘤細(xì)胞和動物模型中具有很好的抗腫瘤活性，并且對他澤司他（全球首創(chuàng)的EZH2抑制劑）的耐藥株同樣有效。2022年12月，HJM-353先后在美國和國內(nèi)獲批1期臨床，用于治療晚期血液腫瘤和實體瘤。

APG-5918

APG-5918是亞盛醫(yī)藥開發(fā)的具有口服活性、新型強效、高選擇性EED蛋白小分子抑制劑，具有高度結(jié)合親和力。作為一種變構(gòu)抑制劑，APG-5918能選擇性結(jié)合EED蛋白，通過調(diào)節(jié)腫瘤表觀遺傳學(xué)及腫瘤微環(huán)境，有望克服腫瘤耐藥，實現(xiàn)完全和持久的腫瘤消退。2021年該藥相關(guān)研究結(jié)果榮登榮登藥化頂級期刊JMC。2022年6月和11月，APG-5918先后在美國和國內(nèi)獲批臨床，用于治療晚期實體瘤或血液系統(tǒng)惡性腫瘤。

FTX-6058

FTX-6058是一種口服小分子EED抑制劑，被開發(fā)用于治療鐮狀細(xì)胞?。⊿CD）和其他血紅蛋白病，曾被FDA授予治療SCD的快速通道認(rèn)證和孤兒藥認(rèn)證。在SCD患者中開展的1b期多中心開放標(biāo)簽試驗的初步數(shù)據(jù)顯示：FTX-6058實現(xiàn)了HbF絕對水平的增加，這與潛在的總體患者獲益相關(guān)。而且，F(xiàn)TX-6058在SCD患者中普遍耐受性良好，接觸時間長達三個月，未報告與藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。遺憾的是，F(xiàn)DA于2023年2月口頭通知公司，就FTX-6058用于潛在治療SCD的試驗性新藥(IND)申請收到臨床試驗暫停通知。

ZJH-16

ZJH-16是一種新型的EED靶向先導(dǎo)化合物，以極高親和力直接結(jié)合到EED的H3K27me3結(jié)合口袋，并有效抑制了KARPAS422和Pfeiffer細(xì)胞的增殖。在這兩個EZH2功能獲得性突變的淋巴瘤細(xì)胞中，ZJH-16選擇性地與EED結(jié)合并降低H3K27三甲基化水平。同時，ZJH-16顯著抑制了KARPAS422細(xì)胞中PRC2的基因沉默功能。而且，ZJH-16具有良好的藥代動力學(xué)（PK）特征，具有出色的口服生物利用度。更重要的是，ZJH-16口服后在KARPAS422異種移植模型中顯示出完全的腫瘤消退，腫瘤生長抑制率接近100%。

EED抑制劑的開發(fā)并不順利，除了FTX-6058臨床試驗暫停，據(jù)悉諾華的MAK683也已從其研發(fā)管線中砍除。MAK683是EDD抑制劑領(lǐng)域進展進展最快的一款藥物，此前已進入2期臨床。

總結(jié)

與EZH2靶點相比，EED靶點進展較慢，且在研藥物少。除有潛力治療腫瘤，EED抑制劑還有望通過增加胎兒血紅蛋白（HbF）的表達，治療多種血紅蛋白相關(guān)的貧血疾病。我國藥企也積極布局EED靶點，雖然相關(guān)藥物目前進展還算順利，但是也不能太過樂觀，畢竟新藥研發(fā)失敗風(fēng)險相當(dāng)高。

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