尋找口服GLP-1答案：小分子與多肽的模態(tài)較量

       GLP-1受體激動劑，是當(dāng)今新藥開發(fā)的熱門領(lǐng)域，引無數(shù)公司齊激動。

       這個以禮來exenatide為濫觴的團隊，如今已包括諾和諾德的liraglutide、semaglutide, 葛蘭素史克的albiglutide， 禮來的dulaglutide、tirzepatide，賽諾菲的lixisenatide等眾多上市產(chǎn)品。

       一切都在意料之中。GLP-1厲害之處，不僅在于其可以有效針對2型糖尿病，也在于對肥胖癥有效控制。

       減肥市場規(guī)模向來不低。在市場樂觀分析師看來，GLP-1減肥藥市場將發(fā)展成為一個1000億美元的龐然大物。

       市場深信不疑，入局者日益增多，最終戰(zhàn)火紛飛。在這場曠日持久的大戰(zhàn)中，注定會有人成為炮灰。

       GLP-1戰(zhàn)爭的最前線，已經(jīng)推至“口服”層面。把多肽藥物變成口服形式并不容易，但不斷向高峰挺進、探索是藥企所具備的獨特精 神。這，難不倒他們。

       甚至，這些領(lǐng)頭羊們希望更進一步，將多肽藥物改為小分子藥物，基于性價比等優(yōu)勢形成更強的降維打擊能力。以輝瑞、禮來為首的冒險家們，正朝著這一無人區(qū)挺進。

       人紅是非多。GLP-1江湖注定不會平靜。

       口服GLP-1受體激動劑戰(zhàn)火燃起

       風(fēng)物長宜放眼量的諾和諾德，在同禮來短兵相接的同時，率先將眼光投向了下一個戰(zhàn)場——口服多肽減肥藥。

       這是他的強項科目。因為口服降糖藥Rybelsus®，為諾和諾德積累了大量的多肽口服制劑開發(fā)經(jīng)驗。移花接木到減肥藥，在外人看來只是一個加大劑量的小伎倆。

       市場也極為期待。事后來看，諾和諾德沒有讓人失望，其正在進行的semaglutide口服減肥藥臨床3a期OASIS 1，在不久前帶來了好消息。

       5月22日，諾和諾德公布的OASIS 1試驗結(jié)果顯示，每日口服 semaglutide (50 mg) 的受試者在 68 周后體重減輕了 17.4%，而安慰劑組只實現(xiàn)了1.8%的減重成績，達到了主要終點。

       這與禮來每周注射的Mounjaro®非常接近，因此極大程度上提振了人們對于GLP-1口服多肽減肥藥的信心。

       不過，入局者口服GLP-1研發(fā)的，不只是諾和諾德，也包括他的老對手禮來。

       5月22日，在諾和諾德公布口服semaglutide數(shù)據(jù)的同一天，禮來宣布，口服GLP-1R激動劑Orforglipron治療伴有體重相關(guān)合并癥的成人肥胖或超重患者，進入Ⅲ期臨床試驗。

       禮來用行動證明，在口服GLP-1賽道，他雖然遲到了，但不會不到。

       實際上，口服GLP-1減肥藥之爭，絕不會僅是諾和諾德與禮來兩家企業(yè)的二人轉(zhuǎn)。

       還是在5月22日，輝瑞口服GLP-1小分子激動劑danuglipron治療糖尿病2b期臨床數(shù)據(jù)發(fā)表在JAMA期刊上。

       在這項研究中，80mg、120mg劑量組的Hb1Ac分別下降0.94%、1.16%，體重分別降低2.04kg和4.17kg。

       輝瑞為自己設(shè)定的目標(biāo)是，2024年自己的管線產(chǎn)品進入后期開發(fā)。很顯然，輝瑞相信，它可以在洸洋恣意的三千弱水中操練自己的水軍。

       入局的巨頭，不在少數(shù)。除了輝瑞和諾和諾德、輝瑞之外，還有其他幾家公司，包括 Amgen 和 Viking Therapeutics，都擁有早期GLP-1口服肥胖癥候選藥物。

       當(dāng)前，GLP-1天下還是諾和諾德和禮來的“率土之濱”。但是，心比天高的后來者們，似乎并不習(xí)慣仰人鼻息的生活方式，企圖發(fā)起挑戰(zhàn)。

       這其中，輝瑞、禮來必然是諾和諾德如今最忌憚的對手之一。

       小分子藥物與多肽的模態(tài)之爭

       在GLP-1受體激動劑口服制劑領(lǐng)域，輝瑞、禮來與諾和諾德的競爭，不只是美國巨頭與丹麥生物制藥公司之間的對決，更是兩種藥物模態(tài)之間的競爭。

       諾和諾德的GLP-1受體激動劑都是多肽類型，是內(nèi)源性胰高血糖素樣肽1（GLP-1）的合成類似物。

       它們都經(jīng)歷了N-端第二個氨基酸Ala的替換，以抵抗DDP-4酶對內(nèi)源性GLP-1多肽的降解。這些替換措施的根本目的，是為了增強GLP-1類似物多肽的半衰期，提升它的藥代動力學(xué)特性。

       這反映出內(nèi)源性多肽GLP-1化學(xué)合成類似物的本質(zhì)缺陷——穩(wěn)定性太差。這是幾乎所有多肽藥物在開發(fā)過程中所要面臨的共同問題。

       不得已，藥物設(shè)計者通過不同類型的化學(xué)修飾，諸如N-甲基化、脂化、環(huán)化、氨基酸替換、手性翻轉(zhuǎn)等化學(xué)修飾，提高多肽分子的穩(wěn)定性和半衰期。

       例如liraglutide, semaglutide和tirzepatide，都在賴氨酸側(cè)鏈偶聯(lián)了長鏈脂肪酸，從而增加多肽分子與白蛋白的結(jié)合，并延長半衰期，優(yōu)化藥代動力學(xué)特性。

       雖然注 射劑已經(jīng)很大程度上解決了穩(wěn)定性差的問題，但口服制劑依然存在隱憂?？诜苿┑纳锢枚扰c注射制劑之間仍然差著云泥之別。掣肘于個位數(shù)的口服生物利用度，很多人對于多肽口服減肥藥的前景并不十分看好。

       多肽藥物的缺陷，正是小分子藥物揚眉吐氣的地方。

       后者的穩(wěn)定性和藥代動力學(xué)都比多肽具有天然優(yōu)勢。如同蜀道一般令多肽藥物“側(cè)身西望長咨嗟”的口服制劑，對于小分子來說則是“駕輕就熟，錦城云樂”的坦途。

       也正因此，雖然輝瑞在GLP-1受體激動劑極為陌生，但依然沒有邯鄲學(xué)步東施效顰，而是直接選擇“以己之長，攻彼之長”的策略，以小分子藥物作為它們的開發(fā)模態(tài)。

       輝瑞的兩款口服減肥候選藥物lotiglipron和danuglipron都是小分子藥物，在藥代動力學(xué)上與多肽存在顯著的差異，因此開發(fā)口服制劑是必然的選擇。

       有趣的是，禮來也在小分子GLP-1受體激動劑上進行了開發(fā)，上圖的orforglipron就是禮來產(chǎn)品，目前正在進行3期的肥胖癥研究。

       無論在穩(wěn)定性還是藥代動力學(xué)特性上，小分子藥物都應(yīng)該較GLP-1合成多肽類似物具有優(yōu)勢，尤其是在口服制劑的開發(fā)方面。

       儼然，這是一場小分子藥物和多肽藥物的決斗。

       小分子藥物的矛

       相對于傳統(tǒng)的多肽藥物，小分子藥物的矛在于其成本和產(chǎn)能優(yōu)勢。

       一直以來，諾和諾德的semaglutide有兩大弊端：一是價格昂貴，二是產(chǎn)能不足。相對來說，后者是商業(yè)化放量的最大制約，畢竟雖然價格昂貴，但semaglutide在全球都處于嚴(yán)重供不應(yīng)求狀態(tài)。

       Semaglutide產(chǎn)能不足，與多肽藥物的工藝生產(chǎn)有關(guān)。

       傳統(tǒng)多肽的生產(chǎn)，通過固相多肽合成（SPPS）的方法實現(xiàn)。

       首先需要將氨基酸逐次偶聯(lián)到樹脂上，然后將多肽從樹脂上切割下來，并去除氨基酸側(cè)鏈保護基，最終得到多肽粗品。

       這還沒完，接下來還需要再經(jīng)過諸如反相色譜的方式進行純化和轉(zhuǎn)鹽，經(jīng)過凍干或者噴霧干燥得到最終的API純品。

       在生產(chǎn)車間進行的GMP生產(chǎn)，正常的縮合速度是每天（8小時）2個氨基酸。對于semaglutide這樣有31個殘基的長肽，單單固相合成可能就需要15天以上的時間。

       而且，多肽的切割通常是經(jīng)過小的批次體積進行的。因此完成一個批次的合成、純化、分析、放行，很可能需要將近一個月的時間。

       囿于多肽藥物通常較高的活性和較小的需求量，大多數(shù)CDMO的固相多肽合成釜提交都比較小，通常在1000升以下。因此，在需求突然出現(xiàn)爆炸式增長的當(dāng)下，產(chǎn)能成了最大的桎梏。

       考慮到多肽化學(xué)合成工藝的復(fù)雜性，以及相關(guān)的產(chǎn)能問題，多肽API的高昂價格就比較好理解了。

       由于工藝改進空間不大，諾和諾德解決semaglutide產(chǎn)能問題，只能通過在不同地點擴建廠房的方式。為此，諾和諾德已撥出了25.8億美元用于擴大產(chǎn)能。

       而小分子藥物并不存在這些煩惱。小分子藥物大多數(shù)是通過液相合成，在產(chǎn)能上沒有固相多肽合成的限制。而且小分子藥物的原料，生產(chǎn)PMI（Process Mass Intensity）比多肽具有明顯優(yōu)勢，因此成本上也比多肽要低。

       這也難怪，輝瑞會全力押注小分子藥物。

       輝瑞們的上下求索

       當(dāng)然，意欲撼動GLP-1多肽藥物在2型糖尿病或者肥胖癥領(lǐng)域的地位，全球諸多小分子候選藥還需要“上下求索”。

       首先，需要在減重效果層面達標(biāo)，不然小分子藥物的優(yōu)勢將蕩然無存。上文提及，輝瑞在 5 月 22 日公布了它們GLP-1受體激動劑候選藥物之一的danuglipron的 II 期數(shù)據(jù)。

       雖然最終數(shù)據(jù)顯示，danuglipron在2 型糖尿病患者控制血糖水平方面擁有出色表現(xiàn)，但在減重領(lǐng)域競爭力究竟如何還有待商榷。

       看似Danuglipron在 12 周后產(chǎn)生了 5.4 kg的體重減輕，表現(xiàn)優(yōu)于較低劑量的Rybelsus®（semaglutide）最初在 2 型糖尿病患者中的減重結(jié)果：Rybelsus®在 26 周時增加了 2-4 kg體重。

       但只有數(shù)據(jù)接近諾和諾德口服semaglutide減肥藥的OASIS 1數(shù)據(jù)，才有可能激勵輝瑞在肥胖癥的道路上砥礪前行。

       同其它GLP-1受體激動劑一樣，輝瑞也將對超重和肥胖患者進行專門的danuglipron減重II期研究。受試者將每天接受兩次40 mg的劑量，預(yù)計將于2023年9月宣讀數(shù)據(jù)。

       其次，小分子GLP-1需要在安全性方面做的更好。多肽通常是起源于內(nèi)源性物質(zhì)，也就是生物體本身產(chǎn)生的分子，例如胰高血糖素，所以安全性相對可控。從全球研發(fā)來看，多肽管線產(chǎn)品未能通過臨床1期研究的情況極為罕見。而小分子藥物通常從頭設(shè)計，在人體內(nèi)容易產(chǎn)生何種反應(yīng)不得而知，因此存在安全性盲盒。

       一旦治療效果或者療效出現(xiàn)問題，那么意味著輝瑞小分子減肥藥的競爭將會處于劣勢地位。

       總的來說，小分子GLP-1受體激動劑的開發(fā)并非坦途。禮來雖然orforglipron目前處于III期階段，根據(jù) GlobalData 數(shù)據(jù)預(yù)測，orforglipron只有 44% 的相變成功率可以進入預(yù)注冊階段。從數(shù)值來看，目前市場對其能否上岸似乎并沒有那么樂觀。

       對于輝瑞兩款小分子管線，市場分析師同樣沒有輝瑞那樣樂觀。目前市場分析師普遍認(rèn)為，其兩種口服 GLP-1 在 2030 年的總收入為 45 億美元，而屆時不管是諾和諾德的semagltuide還是禮來的tirzepatide，大概率都已經(jīng)成為百億美金的重磅炸 彈。

       當(dāng)然了，不管怎么說，在GLP-1受體激動劑領(lǐng)域，小分子藥物仍然是一個有益的補充。期待更多輝瑞們?nèi)刖郑瑸槲覀儙硇詢r比更高的減肥神藥。

       參考文獻：

       ®McConaghie, A. Pfizer Will Struggle To Catch Novo Nordisk With Oral Obesity Treatments. Script. 25. May. 2023.

       ®Novo Nordisk A/S: Oral semaglutide 50 mg achieved 15.1% weight loss (17.4% if all people adhered to treatment) in adults with obesity or overweight in the OASIS 1 trial. Novo Nordisk Company Announcement. 22. May. 2023.

       ®Malone, E. Top-Selling Drugs 2022: Strong Growth In Blockbuster Ranks. Scrip. 1. May. 2023.

       ®Chen, E. et al. The Obesity Revolution. New weight loss drugs are changing the narrative on obesity, with a push from pharma. STAT. 5. Mar. 2023.

       ®Garde, D. Novo says oral version of Ozempic leads to 15% weight loss. STAT. 22. May. 2023.