SHP2抑制劑研發(fā)進(jìn)程：從不可成藥到變構(gòu)抑制劑，再到PROTAC降解劑，在研數(shù)量超30

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作者：憶來(lái)源：藥渡Daily

2023-05-31

HS336是一種SHP2小分子抑制劑，可將SHP2鎖定在自抑制構(gòu)象，阻止PTP催化中心與底物的接觸，從而發(fā)揮相應(yīng)的抗腫瘤作用，擬用于治療晚期實(shí)體瘤，如食管鱗狀細(xì)胞癌、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌等。

5月29日，海正藥業(yè)發(fā)布公告，宣布其「HS336片」在國(guó)內(nèi)獲批臨床，治療晚期實(shí)體瘤。

「HS336片」獲批臨床，治療晚期實(shí)體瘤

HS336是一種SHP2小分子抑制劑，可將SHP2鎖定在自抑制構(gòu)象，阻止PTP催化中心與底物的接觸，從而發(fā)揮相應(yīng)的抗腫瘤作用，擬用于治療晚期實(shí)體瘤，如食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（HNSCC）、非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、結(jié)直腸癌（CRC）等。

關(guān)于SHP2

SHP2，全稱(chēng)為含Src同源2結(jié)構(gòu)域蛋白酪氨酸磷酸酶，又稱(chēng)PTPN11，是一種非受體蛋白酪氨酸磷酸酶，屬于蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP）家族。SHP2的N端由兩個(gè)SH2結(jié)構(gòu)域（N-SH2和C-SH2）和一個(gè)具有催化活性的PTP結(jié)構(gòu)域組成，C端包含兩個(gè)p-Tyr位點(diǎn)（Y542和Y580）和一個(gè)富含脯氨酸的基序。

失活狀態(tài)下，SHP2蛋白被PTP域和N-SH2結(jié)構(gòu)域催化表面的殘基自動(dòng)抑制，從而抑制SHP2蛋白的活性，限制底物進(jìn)入催化位點(diǎn)。在生長(zhǎng)因子或細(xì)胞因子的刺激下，SHP2通過(guò)其SH2結(jié)構(gòu)域與磷酸酪氨酸位點(diǎn)結(jié)合而被招募，使SHP2發(fā)生構(gòu)象變化暴露出催化位點(diǎn)，從而實(shí)現(xiàn)了對(duì)SHP2的準(zhǔn)確催化活化，進(jìn)而激活下游信號(hào)通路。

SHP2參與調(diào)節(jié)生物體內(nèi)多種信號(hào)通路。SHP2結(jié)合位點(diǎn)存在于RTK和骨架銜接子（如GAB、IRS、FRS等蛋白）中，這種“分子開(kāi)關(guān)”確保SHP2僅在適當(dāng)?shù)募?xì)胞區(qū)域被激活。在生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)中，SHP2作用于RAS的上游，并使細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶ERK/絲裂原活化蛋白激酶MAPK途徑完全活化。SHP2的C末端酪氨酸能夠響應(yīng)大多數(shù)激動(dòng)劑而發(fā)生磷酸化，酪氨酸磷酸化的SHP2募集接頭蛋白GRB2和鳥(niǎo)嘌呤核苷酸交換因子SOS，有助于RAS活化。此外，SHP2通過(guò)其N(xiāo)-SH2結(jié)構(gòu)域結(jié)合免疫檢查點(diǎn)蛋白PD-1的磷酸酪氨酸基序（pTyr motif），參與調(diào)節(jié)T細(xì)胞的活性。

SHP2介導(dǎo)的信號(hào)通路

作為包括Ras-Raf-MEK-ERK、JAK-STAT、PI3K-AKT-mTOR和PD-1/PD-L1通路在內(nèi)的多種信號(hào)通路的匯聚節(jié)點(diǎn)，SHP2可以增強(qiáng)或拮抗與經(jīng)典細(xì)胞存活相關(guān)的和具有底物特異性的免疫調(diào)節(jié)途徑。

酪氨酸磷酸化失調(diào)與包括癌癥在內(nèi)的各種人類(lèi)疾病有關(guān)。SHP2作為多種受體酪氨酸激酶RTK信號(hào)及其表達(dá)的主調(diào)控因子，在多種癌癥類(lèi)型中調(diào)節(jié)惡性表型。SHP2能促進(jìn)腫瘤的增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移和對(duì)化療的耐藥性。而且，SHP2在促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和T細(xì)胞失活中發(fā)揮雙向作用，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。

SHP2靶點(diǎn)的發(fā)展進(jìn)程

SHP2靶點(diǎn)最早于1993年被發(fā)現(xiàn)，但此后二十多年幾乎沒(méi)有什么進(jìn)展，直至2016年，諾華在頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊《Natrue》上公布了首個(gè)SHP2變構(gòu)抑制SHP099，改變了以往針對(duì)蛋白磷酸酶催化域的設(shè)計(jì)策略，為SHP2靶點(diǎn)的研發(fā)指明了方向。

這主要由于SHP2是一種蛋白酪氨酸磷酸酶。磷酸酶催化域高度保守，催化位點(diǎn)抑制劑普遍缺乏選擇性。而早期SHP2抑制劑的研發(fā)又主要集中在催化位點(diǎn)，靶向催化位點(diǎn)的SHP2抑制劑存在過(guò)保守、透膜性差等缺點(diǎn)，歷經(jīng)十幾年，科學(xué)家們依舊沒(méi)能攻克這一難關(guān)，因此SHP2一度被認(rèn)為是“不可成藥”靶點(diǎn)。

目前，全球還沒(méi)有SHP2抑制劑獲批上市。據(jù)藥渡數(shù)據(jù)，全球在研SHP2抑制劑在研數(shù)量超30個(gè)，大多處于臨床前階段，最快處于2期臨床。

全球在研SHP2抑制劑

根據(jù)藥渡數(shù)據(jù)調(diào)研，目前已有15款SHP2抑制劑進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，其中BBP-398、TNO-155等6款已進(jìn)入2期臨床。適應(yīng)癥上，SHP2抑制劑的開(kāi)發(fā)主要是聯(lián)合PD-1、KRAS兩類(lèi)藥物，針對(duì)多種攜帶RTK/RAS通路致癌突變所導(dǎo)致的腫瘤，如非小細(xì)胞肺癌、頭頸癌、食管癌等。藥物類(lèi)型上，這15款進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段SHP2抑制劑均是小分子化藥。

全球已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的SHP2抑制劑

來(lái)源：藥渡數(shù)據(jù)庫(kù)

我國(guó)藥企也積極布局SHP靶點(diǎn)，如圣和藥業(yè)、加科思、諾誠(chéng)健華、勤浩醫(yī)藥、貝達(dá)藥業(yè)等。其中加科思手持兩款SHP2抑制劑JAB-3312和JAB-3068。據(jù)悉JAB-3068和諾華的TNO-155均是第一代抑制劑，JAB-3312是第二代抑制劑，第二代的活性比第一代強(qiáng)20倍。從目前臨床上的用量來(lái)看，二代分子JAB-3312是一代的二十分之一，目前加科思正專(zhuān)注于推進(jìn)二代分子JAB-3312。

值得一提的是，2020年6月，加科思與艾伯維達(dá)成全球戰(zhàn)略合作，共同開(kāi)發(fā)和商業(yè)化上述兩款SHP2抑制劑，交易金額超8.55億美元。據(jù)協(xié)議，艾伯維獲得SHP2項(xiàng)目的獨(dú)家許可權(quán)（不含中國(guó)大陸、中國(guó)香港、中國(guó)澳門(mén)地區(qū)）。

此外，跨國(guó)藥企羅氏、賽諾菲、BMS也積極引進(jìn)SHP2抑制劑，詳見(jiàn)下圖。不過(guò)2022年12月，賽諾菲與Revolution分手，將RLY-1971（RMC-4630）的權(quán)益退還給Revolution。我國(guó)藥企聯(lián)拓生物也于2020年8月BridgeBio引進(jìn)兩款抗腫瘤產(chǎn)品infigratinib和BBP-398。

全球主要SHP2抑制劑的授權(quán)情況

除了上述提及的小分子SHP2抑制劑，目前已有企業(yè)/機(jī)構(gòu)開(kāi)始研發(fā)SHP2靶向PROTAC降解劑，如同濟(jì)醫(yī)院的SP4、上海藥物研究所的ZB-S-29、海創(chuàng)藥業(yè)的HC-X035。

總結(jié)

從不可成藥到目前在研藥物超30款，SHP2抑制劑取得了很大進(jìn)步。但歷經(jīng)近30年的發(fā)展，仍無(wú)產(chǎn)品獲批上市，SHP2抑制劑的研發(fā)似乎又太緩慢。未來(lái)SHP2抑制劑走向如何，還充滿(mǎn)不確定性，畢竟不到獲批上市，任何一個(gè)新藥研發(fā)項(xiàng)目都可能失敗。我國(guó)藥企在SHP2抑制劑領(lǐng)域的表現(xiàn)也是可圈可點(diǎn)，尤其是海思科，不僅在研藥物進(jìn)度較快，而且順利出海，獲得艾伯維的認(rèn)可。期待SHP2抑制劑領(lǐng)域有藥物早日獲批上市，給后繼企業(yè)以信心。

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