鐮刀型細胞貧血癥（SCD）是一種常染色體隱型遺傳病。其發(fā)病原因為正常的血紅蛋白HbA中β-珠蛋白基因發(fā)生了突變，使得蛋白鏈上的谷氨酸被纈氨酸所代替，HbA就變成了有害的血紅蛋白HbS，導致紅細胞僵硬、粘稠、變形性差、扭曲成“C”或“鐮刀”狀而得名。
由于SCD患者的紅細胞變得僵硬和粘稠，導致流向各個器官的血流會被阻塞，從而造成多器官損害，患者可能出現貧血、反復感染、嚴重急性和慢性疼痛、免疫缺陷等。當粘稠的鐮狀紅細胞阻斷血液流動到了組織缺氧的程度就會出現血管閉塞危象（VOC），這會導致多器官衰竭，增加死亡幾率。
作為全球最常見的單基因遺傳病之一，每年大約有27.5萬新生兒患有SCD。近年來，SCD發(fā)病率越來越高，年發(fā)病率約為1/300000，有機構預測到2050年，這個數字將增加到1/40000。迄今為止，SCD的治療手段有限。藥物方面，最早獲批的僅有Hydroxyurea（羥基脲），由于Hydroxyurea會引起嚴重的毒副作用，并有致癌風險，因此使用受限。2017年，Emmaus Medical公司研發(fā)的Endari（L-谷氨酰胺口服粉劑）獲FDA批準上市，用于治療5歲及以上的SCD患者，成為近20年來第一個獲批用于治療SCD的藥物。
2019年，兩款治療SCD的藥物獲FDA批準上市，分別是諾華的Adakveo（Crizanlizumab）和Global Blood Therapeutics（GBT）的Oxbryta（Voxelotor），Crizanlizumab是首 款獲批治療VOC的靶向療法，它是一種抗P-選擇素單克隆抗體，能選擇性結合內皮細胞表面和血管中血小板上的P-選擇素，導致P選擇素的阻斷，抑制內皮細胞、血小板、紅細胞、患病紅細胞和白細胞之間的相互作用，而P選擇素是VOC的主要驅動因素之一。2020年，Crizanlizumab在歐洲也獲得了批準。但在今年1月份公布的III期臨床試驗中，crizanlizumab在兩種不同劑量水平下與安慰劑相比，患者參與試驗第一年里，導致就醫(yī)的VOC的年化率沒有統(tǒng)計學上的顯著差異。也就是說，crizanlizumab在降低VOC的頻率方面，未優(yōu)于安慰劑。
Voxelotor則通過增加血紅蛋白對氧的親和力發(fā)揮作用。由于氧合的鐮刀血紅蛋白不聚合，Voxelotor能阻斷聚合化及由此導致的紅細胞鐮狀化和破壞。Voxelotor有潛力改善溶血性貧血和氧運輸，并有可能潛在地改變SCD的進程。2019年12月，Voxelotor被FDA批準用于治療≥12歲SCD兒童和成人患者的溶血性貧血。
除了藥物治療外，SCD患者還可以選擇輸血或造血干細胞移植。其中干細胞移植已被證明可治愈SCD，但是只有不到18%的患者能夠找到匹配的捐贈者，而且在干細胞移植后，嚴重的排異反應往往也會讓治療效果大打折扣。
隨著技術的發(fā)展，研究人員將目光投向了基因治療，希望從根本上解決問題。基因治療是指將外源正?；驅氚屑毎?，以糾正或補償缺陷和異?；蛞鸬募膊?，達到治療目的。目前治療SCD的基因療法進展如下：
進入臨床階段的SCD基因療法（來源：公開資料）
Vertex/CRISPR Therapeutics——exa-cel
Exa-cel是一款自體、體外CRISPR/Cas9基因編輯療法。其通過在體外對患者的造血干細胞進行改造，使紅細胞中產生高水平的胎兒血紅蛋白（HbF）。HbF可以攜帶氧氣，在出生時自然存在。通過exa-cel治療，可以提高HbF水平，從而減少SCD患者的疼痛和VOC發(fā)生頻率。
在關鍵性臨床試驗CLIMB SCD-121中，共招募31例12-35歲的SCD患者，主要終點為至少12個月未發(fā)生VOC的患者比例。中位隨訪10.2個月后，試驗結果顯示，全部31例患者中均未發(fā)生任何VOC。血紅蛋白中HbF平均占比在輸注后提升至40%以上，并且能夠長期維持。安全性方面，未發(fā)生exa-cel相關的不良事件。
此前，Exa-cel已獲得FDA授予治療SCD的再生醫(yī)學先進療法（RMAT）認定、以及快速通道和孤兒藥資格。2022年9月，Vertex /CRISPR Therapeutics宣布，啟動向FDA遞交exa-cel的生物制劑許可申請（BLA）的滾動上市申請，用于治療輸血依賴性β-地中海貧血（TDT）和嚴重SCD。今年4月3日，Exa-cel完成了BLA滾動提交申請。
Bluebird bio——lovo-cel
lovo-cel是Bluebird bio研發(fā)的一種用于治療SCD的一次性基因療法，其設計目的是將改良形式的β-珠蛋白基因（βA-T87Q珠蛋白基因）的功能拷貝添加到患者自身的造血干細胞中。一旦患者具有βA-T87Q珠蛋白基因，他們的紅細胞可以產生抗鐮狀血紅蛋白（HbAT87Q），從而降低HbS的比例，其目標是減少鐮狀紅細胞、溶血和其他并發(fā)癥。
此前，lovo-cel用于治療SCD已獲得FDA授予的孤兒藥指定、快速通道指定、RMAT指定和罕見兒科疾病指定。今年4月24日，Bluebird bio宣布向FDA提交lovo-cel治療12歲及以上有VOC病史的SCD患者的BLA。
Beam Therapeutics——BEAM-101
BEAM-101通過在體外對患者的造血干細胞進行基因組改造，使其模仿遺傳性持續(xù)性胎兒血紅蛋白癥個體中的單核苷酸多態(tài)性，來緩解導致SCD的遺傳突變的不良影響。BEAM-101于2021年11月獲得了FDA的IND批準。和其他體外基因編輯療法一樣，BEAM-101也面臨著與化療清髓相關的毒 性，為此，Beam公司的下一波SCD體外項目將對細胞的編輯方案進行調整，使得編輯后的細胞能夠逃避抗體攻擊。
Editas Medicine——EDIT-301
EDIT-301是一款體外基因編輯療法，它由患者來源的CD34+造血干細胞和祖細胞組成，使用進行CRISPR基因編輯的新型Cas酶AsCas12a，對細胞編碼胎兒血紅蛋白的基因的啟動子進行編輯。經過基因編輯的CD34+細胞可持續(xù)增加HbF生成。因此，此療法具有通過一次性治療，給SCD患者提供持續(xù)性緩解的潛力。
去年12月，Editas Medicine公布了EDIT-301的I/II期臨床試驗的初步結果：兩名接受治療的SCD患者均獲得中性粒細胞和血小板定植，并且在隨訪過程中沒有發(fā)生VOC。其中一名患者在接受治療5個月時血紅蛋白水平恢復到正常水平，超過95%的血紅細胞中的HbF水平增加，血紅細胞中的HbF水平超過了抑制血紅細胞鐮刀化的閾值。安全性方面，EDIT-301的安全性與自體造血干細胞移植的安全性特征相似，表現出良好的耐受性。
EDIT-301研究結果（圖片來源：Editas公司官網）
SCD被稱作“死神的鐮刀”，同時SCD賽道也是基因治療領域的一個縮影?；虔煼ㄒ恢北徽J為與SCD可以相互成就，而引來多家藥企重兵布局，其中有成功也有折戟沉沙。目前，哪款藥物率先獲批上市，哪款產品更有前景，尚無法做出判斷。但隨著眾多藥企在多條技術路線上的持續(xù)發(fā)力，SCD的臨床需求正在得到緩解，患者也將迎來更多安全有效的治療方案。
參考：
1.https://www.biospace.com/article/bluebird-s-scd-gene-therapy-released-from-partial-hold；
2.https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-sickle-cell-medicine-adakveo-approved-europe-prevent-recurrent-vaso-occlusive-crises；
3.《新藥資訊：鐮狀紅細胞病新藥新藥voxelotor獲FDA批準上市》，醫(yī)伴旅，2020-02-27；
4.EDIT-301 Phase 1/2 Study in Patients with Severe Sickle Cell Disease. Retrieved December 6, 2022, from https://ir.editasmedicine.com/static-files/10178590-881e-4c3b-b462-b0ce5be2ca26.
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