KRAS的研發(fā)漸入佳境，誰是下一個王 者？

       自1982年開始在人類惡性腫瘤中被發(fā)現的40多年來，由于技術原因，KRAS一直不溫不火，并以“不可成藥”靶點存在。直到2013年，加州大學舊金山分校的研究人員率先發(fā)現了突破KRAS突變體不可成藥的策略，KRAS終于開啟成藥之路。

       2021年5月，全球首 款靶向KRAS G12C抑制劑的問世，打破了KRAS一直揮之不去的“不可成藥魔咒”，KRAS開始高調蛻變，并逐漸成為小分子領域炙手可熱的靶點之一。

       隨著KRAS靶點的熱度攀升，除了靶向KRAS G12C抑制劑，KRAS的其它突變如G12D，G12V以及泛KRAS抑制劑紛紛走進大眾視野。

       安斯泰來：KRAS G12D一馬當先

       5月22日，CDE官網顯示，安斯泰來研發(fā)的ASP3082在中國申報臨床，這是一款全球首 創(chuàng)的高效選擇性KRAS G12D蛋白降解劑（PROTAC）新藥，可降解KRAS G12D蛋白，用于治療KRAS G12D驅動的非小細胞肺癌（NSCLC）和其他實體瘤。

       圖片來源：CDE官網

       2022年5月，安斯泰來啟動登記ASP-3082用于治療KRAS基因突變（G12D）的局部晚期或轉移性實體瘤（NCT05382559）的臨床研究。

       臨床前數據顯示，ASP3082能夠有效降解KRAS G12D蛋白，對細胞外信號調節(jié)激酶磷酸化及其下游基因具有顯著的抑制作用，并有效誘導半胱天冬酶-3的切割。

       與此同時，安斯泰來對ASP-3082也開展了攜帶KRAS G12D突變的多種瘤種異種移植模型的廣泛抗腫瘤活性和藥效學評價。結果顯示，ASP-3082通過靜脈給藥能對KRAS G12D突變的腫瘤顯示生長抑制作用，并在多種異種移植小鼠模型中得到證實。

       在攜帶KRAS G12D突變的多種異種移植小鼠模型中，ASP3082也顯現出廣泛的抗腫瘤活性，同時，也伴隨著KRAS G12D突變蛋白水平的降低。

       ASP-3082是目前全球第 一個也是唯一一個進入臨床的KRAS G12D降解劑，在KRAS G12D賽道，安斯泰來當之無愧是“第一個去吃螃蟹的人”。如今時隔一年，安斯泰來在中國申報臨床，我們期待ASP-3082能在中國的土地上開花結果。

       KRAS的突變類型

       RAS基因是一種重要的致癌基因，也是人類歷史上第一個被發(fā)現的致癌基因。其突變存在于約30%的人類腫瘤中。KRAS是RAS家族的三個亞型（KRAS，HRAS和NRAS）之一，且相比于其他兩種RAS亞型更易出現突變，因此KRAS是最常見的RAS蛋白亞型，約占85%。

       KRAS是人類癌癥中最常出現突變的致癌基因之一，研究表明，近90%胰 腺癌、30-40%結腸癌、15-20%的肺癌患者體內均出現KRAS基因突變。它的突變會激活MAPK、PI3K-AKT-mTOR 等信號通路，促進細胞增殖和分化，還能夠對腫瘤微環(huán)境產生影響，最終驅動腫瘤的發(fā)生。而KRAS突變作為其中的重要組成部分，是眾多實體瘤中影響預后的關鍵因素。

       因腫瘤組織類型的不同，KRAS的突變體也種類繁多，諸如G12C、G12D、G12V、G13D、G12R、G12A等突變體。在這些突變類型中，不同類型突變占比不同，其中G12D突變比例約占26%，G12V突變比例約占20.7 %，G12C突變比例約占13%。而且，在不同癌種中，KRAS各類型突變發(fā)生率也不同，其中G12D突變比例在胰 腺癌和結直腸癌中最高，G12C突變比例在肺腺癌中最高。

       截至目前，針對G12C、G12R、G12S、G12D、G13C等五款KRAS致病突變體的抑制劑處于開發(fā)中。此外，能夠靶向多種乃至所有突變體的泛抑制劑以及蛋白降解療法也是KRAS靶向療法的主要研發(fā)路徑。

       KRAS G12C的破局之戰(zhàn)

       在諸如的KRAS突變體中，G12C毫無疑問是KRAS的大功臣。

       2021年5月，FDA加速批準安進（Amgen）公司的KRAS G12C抑制劑Lumakras（Sotorasib，AM510）獲批上市，用于治療既往至少接受過一次系統(tǒng)治療的攜帶KRAS G12C突變局部晚期或轉移性NSCLC患者，Lumakras成為全球首 款獲批上市的KRAS抑制劑。

       相隔一年半，2022年12月，Mirati Therapeutics公司開發(fā)的Krazati（Adagrasib，MRTX849）獲FDA批準上市，用于治療轉移性NSCLC患者，成為第二款獲FDA批準上市的KRAS 抑制劑。

       不難發(fā)現，全球僅有的2款獲批上市的KRAS抑制劑均出自G12C突變體。KRAS G12C的成功研制帶領KRAS攻破攻克了不可成藥性的難關。

       財報數據顯示，安進的Lumakras2022年銷售額為2.85億美元，銷售符合預期；Mirati Therapeutics的Krazati 2022年底才上市，剛上市也在2022年為Mirati Therapeutics收入70萬美元，初步打開市場。

       為了最大限度開發(fā)Lumakras的潛力，安進也是下足了功夫。目前安進正在推進一項針對非小細胞肺癌、結直腸癌和其他實體腫瘤的全面全球臨床開發(fā)計劃，除美國外，Lumakras已在全球超過45個國家獲得批準，且安進正在其中30個市場積極推出產品，并在其余國家尋求報銷。

       雖然Krazati的上市已經比Lumakras晚了約18個月，失去了先發(fā)優(yōu)勢，但是數據顯示，Krazati與帕普利珠單抗聯合治療突變的一線NSCLC的表現優(yōu)于安進的同類產品Lumakras，未來Krazati超過Lumakras成為同類best-in-class產品也不無可能，這也意味著Krazat與Lumakras的較量不可避免。

       Krazat與Lumakras成功證明了抑制KRAS是可實現的，但是這種抑制劑僅對攜帶G12C突變的KRAS蛋白有效，而更多攜帶G12D和G12V突變的腫瘤患者不能從該藥物中受益，藥企們的目光投向了G12R、G12S、G12D、G13C等其他KRAS致病突變體抑制劑的開發(fā)上，而KRAS G12C之后，占突變比例更高的KRAS G12D極有可能就成為下一個競逐的目標。

       KRAS抑制劑在研情況

       觀研報告網數據顯示，約有40%-50%的結直腸癌患者、30%的非小細胞肺癌患者及80%-90%的胰 腺癌患者存在KRAS突變陽性，KRAS靶向藥物臨床需求巨大且尚未滿足。2016-2020年，全球主要KRAS突變陽性癌癥的發(fā)病人數從180萬人上升至200.9萬人，預計2023年將達到216.5萬人。KRAS龐大的患者市場和高速的增長潛力吸引著各大藥企爭相入局，研發(fā)陣容日益龐大。

       據不完全統(tǒng)計，全球大約70個以KRAS為靶點的在研項目，藥物類型包括小分子抑制劑、癌癥疫苗、RNAi療法、T細胞療法、PROTAC療法、雙抗等。研究進展較快的以KRAS G12C靶點為主，其他也包括KRAS G12D、KRAS G13V、泛KRAS等的研發(fā)也在有序推進。

       全球部分處于臨床I 期及以上 KRAS 研發(fā)情況

       資料來源：西南證券研報數據整理

       從國際上看，除以已經脫穎而出的安進和Mirati Therapeutics兩家企業(yè)，羅氏的GDC-6036和諾華的JDQ443兩款新藥領跑KRAS G12C賽道；其次，研發(fā)KRAS G12D的有Silenseed 、National Cancer Institute (NCI)，以及安斯泰來三家，目前尚處于臨床早期，不過值得一提的是，除安斯泰來的ASP-3082是KRAS G12D抑制劑，其他兩款分別是RNAi 療法及TCR T 細胞療法；此外，進入臨床階段的泛KRAS有VED-002和mRNA-5671兩款新藥，不過尚在臨床早期。

       國內方面，近一兩年，藥企們對KRAS的研發(fā)熱情高漲，據不完全統(tǒng)計，僅G12C突變體抑制劑就有13款本土產品進入臨床。其中，百濟神州與再鼎醫(yī)藥還分別引進了安進的Lumakras2與Mirati Therapeutics 的Kraza在大中華區(qū)的權益，這兩款藥物將繼續(xù)在國內正面競爭。

       益方生物的D-1553是國內首 個自主研發(fā)并進入臨床試驗階段的KRAS G12C抑制劑，預計最快2023年進入臨床III期；信達生物與勁方醫(yī)藥聯合開發(fā)另一款KRAS G12C抑制劑也進入了臨床III期，2023年5月4日，GFH92剛被CDE擬納入用于治療至少接受過兩種系統(tǒng)性治療的KRAS G12C突變型晚期結直腸癌患者突破性治療品種。2023年，國內KRAS G12C賽道或將迎來益方生物與信達生物的角逐賽。

       與KRAS G12C的火爆扎堆相比，國內KRAS G12D的研發(fā)“冷淡”許多，目前，只有恒瑞醫(yī)藥HRS-4642注射液在研，這也是國內首 個獲批臨床的針對KRAS G12D突變晚期實體瘤的創(chuàng)新藥。

       此外，加科思的JAB-21822、貝達的BPI-421286、勤浩醫(yī)藥的GH35等也進入了臨床I 期臨床。

       在今年3月舉辦的的AACR大會上，信達生物、加科思藥業(yè)、瓔黎藥業(yè)、澤璟制藥等5家本土藥企的KRAS抑制劑藥物的研發(fā)成果和臨床進展以摘要或壁報等形式進行了公布，各自顯示出了對KRAS突變體的顯著抑制性、較好的體內外活性以及與其他治療藥物的廣泛協同作用等潛力。

       結 語

       可以看到，自Lumakras獲批上市，國內外藥企對于KRAS抑制劑的研發(fā)漸入佳境，競爭也日益激烈，誰將成為賽道下一個王 者？我們拭目以待

       參考資料：

       1. 《盤點史上最難治靶點KRAS G12C抑制劑，打敗不可成藥魔咒！》梅斯腫瘤新前沿，2023年4月16日

       2. 《“不可成藥”魔咒已破，國產KRAS抑制劑漸入佳境 | 動察》動點科技，2023年4月21日