c-MET靶點(diǎn)歷久彌新：挑戰(zhàn)者與被挑戰(zhàn)者

       在一眾靶點(diǎn)中，c-MET是當(dāng)之無(wú)愧的“老人”。早在1984年，美國(guó)著名科學(xué)家就在試驗(yàn)室中，發(fā)現(xiàn)了c-MET信號(hào)通路。

       不過(guò)，在創(chuàng)新藥領(lǐng)域，向來(lái)不是以年齡論資排輩。畢竟，從機(jī)制發(fā)現(xiàn)到最終成藥，沒(méi)有人知道需要多長(zhǎng)時(shí)間。

       c-MET也是如此。被發(fā)現(xiàn)后的很多年里，c-MET這一靶點(diǎn)都默默無(wú)聞。不管是c-MET大分子還是小分子，挫折不斷。雖然c-MET多靶點(diǎn)抑制劑獲得了成功，但依然有升級(jí)空間。

       幸運(yùn)的是，近幾年來(lái)，情況得到了改觀，單靶點(diǎn)c-MET抑制劑和EGFR/c-MET雙抗紛紛上岸。

       2020年5月，諾華的c-MET抑制劑卡馬替尼獲的FDA批準(zhǔn)上市，成為了首 款獲得FDA批準(zhǔn)的C-MET單靶點(diǎn)抑制劑。2022年，卡馬替尼銷售額凈增長(zhǎng)超過(guò)30%，達(dá)到了1.3億美元。

       2021年5月，強(qiáng)生研發(fā)的EGFR/c-MET的雙抗Amivantamab獲FDA批準(zhǔn)上市。分析師預(yù)測(cè)，其銷售額在2027年將達(dá)到4億美元。

       沉寂了多年的老靶點(diǎn)即將爆發(fā)，不少玩家開(kāi)始切入這一賽道。從小分子抑制劑到單抗、雙抗，再到ADC，諸多技術(shù)路線相互碰撞，大戰(zhàn)一觸即發(fā)。

       歷久彌新的抗癌靶點(diǎn)

       C-MET，是一種在人體內(nèi)由原癌基因編碼的蛋白質(zhì)，其能夠和配體HGF（肝細(xì)胞生長(zhǎng) 因子）結(jié)合，激活PI3K/AKT、RAS/ERK/MAPK、Wnt/β-catenin等下游多條重要信號(hào)通路。

       正常情況下，這些信號(hào)通路是用于調(diào)配胚胎發(fā)育、細(xì)胞增殖、組織修復(fù)等情況，但狡猾的癌細(xì)胞也會(huì)利用這一信號(hào)通路，促進(jìn)腫瘤的生成和轉(zhuǎn)移。

       所以，如果能夠切斷這一信號(hào)通路，就可以抑制癌細(xì)胞的生成和增殖。

       更重要的是，目前在多種癌癥中都發(fā)現(xiàn)了c-MET信號(hào)通路異常的現(xiàn)象，包括非小細(xì)胞肺癌、胃癌、肝癌、乳腺癌等。

       這也意味著，一款出色的c-MET抑制劑，可能作用于不同的癌種，具有廣闊的前景。因此，c-MET一度成為癌癥治療的熱門(mén)靶點(diǎn)。

       不過(guò)，c-MET的致癌機(jī)制頗為復(fù)雜，在不同的癌種中機(jī)制并不相同。

       就現(xiàn)階段研究來(lái)看，該信號(hào)通路異常激活主要包括c-MET基因擴(kuò)增、c-MET基因突變（主要為Exon14突變）、c-MET基因過(guò)表達(dá)。

       在胃癌和食管癌中，常會(huì)出現(xiàn)c-MET基因擴(kuò)增的情形。一般情況下，c-MET基因擴(kuò)增常常發(fā)現(xiàn)在對(duì)表皮生長(zhǎng) 因子受體（EGFR）靶點(diǎn)藥物產(chǎn)生耐藥性的患者中，其與EGFR抑制劑的耐藥性有很大關(guān)聯(lián)，但對(duì)c-MET抑制劑反應(yīng)較低。

       在甲狀腺癌，結(jié)直腸癌，卵巢癌，胰 腺癌和乳腺癌等癌種中，則常常會(huì)出現(xiàn)c-MET配體蛋白過(guò)表達(dá)的情況。雖然c-MET蛋白過(guò)表達(dá)檢查比例高，但其對(duì)目前的c-MET抑制劑并不敏感，并不是當(dāng)下研究的主要方向。

       在1%-4%的非小細(xì)胞肺癌患者中，則會(huì)出現(xiàn)針對(duì)c-MET外顯子14跳躍突變（c-METex14）的情況。當(dāng)外顯子14 發(fā)生跳躍突變時(shí)，會(huì)造成c-MET蛋白降解障礙，c-MET信號(hào)通路持續(xù)遭遇激活刺激下，最終導(dǎo)致細(xì)胞過(guò)度增殖分裂，誘導(dǎo)細(xì)胞癌變。

       雖然非小細(xì)胞肺癌患者中，c-METex14出現(xiàn)的比例并不算高，但考慮到我國(guó)國(guó)每年新發(fā)的肺癌超過(guò)80萬(wàn)例，在這一龐大的患者基數(shù)下，1%-4%的突變頻率同樣對(duì)應(yīng)數(shù)量不小的患者規(guī)模。

       所以，圍繞c-METex14的藥物研發(fā)，成為當(dāng)下的熱點(diǎn)。

       c-MET小分子藥物競(jìng)爭(zhēng)升級(jí)

       在c-MET抑制劑的研發(fā)之路上，小分子抑制劑的步伐走的最快。

       早在2011年，多靶點(diǎn)c-MET抑制劑克唑替尼獲得FDA批準(zhǔn)上市，為c-MET-14跳躍突變的非小細(xì)胞肺癌患者帶來(lái)福音。

       在克唑替尼問(wèn)世之前，這類患者只能接受鉑類化療，效果差強(qiáng)人意，患者緩解率極低不到10%，其中半數(shù)患者持續(xù)治療時(shí)間不到3個(gè)月。

       而隨著克唑替尼的問(wèn)世，患者的生存率得到了大幅改善。在名為PROFILE-1001的臨床試驗(yàn)，c-MET-14跳躍突變的客觀緩解率達(dá)到了32%，中位無(wú)進(jìn)展生存期達(dá)到7.3個(gè)月。

       在此后，全球又有多款c-MET抑制劑問(wèn)世。如今全球范圍內(nèi)，已經(jīng)有7款c-MET小分子抑制劑被研發(fā)出來(lái)。

       根據(jù)這些c-MET小分子抑制劑原理與結(jié)合位點(diǎn)的不同，可以被分為Ⅰ類、Ⅱ類、III類。

       其中，Ⅰ類藥物主要作用于c-MET催化結(jié)構(gòu)域。而根據(jù)選擇性不同，Ⅰ類藥物又可以分為多Ⅰa類多激酶抑制劑，和Ⅰb類單一激酶抑制劑。

       早期的小分子抑制劑主要是Ⅰa類，如克唑替尼。多激酶抑制劑優(yōu)勢(shì)在于可以識(shí)別多個(gè)靶點(diǎn)，但對(duì)單一靶點(diǎn)的選擇性不夠。所以，現(xiàn)在的c-MET小分子抑制劑一般是具有高選擇性的單一激酶抑制劑，也就是Ⅰb類藥物。如卡馬替尼、賽沃替尼、特泊替尼、谷美替尼都屬于Ⅰb類藥物。

       這類藥物能夠與c-MET蛋白較為獨(dú)特鉸鏈區(qū)域結(jié)合，形成緊密的π-π相互作用，對(duì)發(fā)生c-METex14的患者有更好的療效。如海和藥物的谷美替尼，其客觀緩解率ORR在所有患者中達(dá)到了60.9%，初治患者中為66.7%，既往經(jīng)治的患者中為51.9%。

       Ⅱ類藥物則作用于調(diào)節(jié)性結(jié)構(gòu)域。由于其結(jié)合位點(diǎn)不同，可用于對(duì)Ⅰa類藥物產(chǎn)生耐藥性的患者。比如Ⅱ類藥物卡博替尼，便可用于克唑替尼耐藥后的肺癌患者。

       III類是靶向活性形式的c-MET激酶。如默克的MK2461，其具有很高的酶活性，但細(xì)胞活性不好，臨床中療效不明顯，此前已經(jīng)停止了臨床開(kāi)發(fā)。

       除了已經(jīng)獲批上市的7款產(chǎn)品外，浦潤(rùn)奧生物、正大天晴、順健生物、豪森藥業(yè)等國(guó)內(nèi)玩家也在研發(fā)c-MET抑制劑。

       不難預(yù)料，在不久后將會(huì)迎來(lái)多款c-MET 小分子抑制劑上市。c-MET小分子賽道的競(jìng)爭(zhēng)，也將進(jìn)入呈白熱化階段。

       進(jìn)擊的c-MET大分子藥物

       與c-MET小分子抑制劑相比，c-MET大分子藥物的研發(fā)顯得落寞不少。

       理論上，c-MET單抗與HGF的結(jié)合性更好，具有更好的靶向選擇性，所以可能會(huì)有不錯(cuò)的效果。但在實(shí)際操作中，c-MET單抗的實(shí)際研發(fā)并不順利，多家藥企紛紛折戟于此。

       比如羅氏的c-MET單抗onartuzumab，曾被寄予厚望。但在2014年3月，在三期臨床研究中，onartuzumab和羅氏的厄洛替尼聯(lián)用相比厄洛替尼單獨(dú)使用，并沒(méi)有延長(zhǎng)晚期c-MET陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌患者的總生存期。

       除了羅氏外，安進(jìn)研發(fā)的c-MET單抗Rilotumumab也在三期臨床試驗(yàn)中遭遇慘敗。截止目前，還沒(méi)有任何一款c-MET單抗獲批上市。

       不過(guò)，東邊不亮西邊亮。雖然c-MET單抗研發(fā)并不順利，c-MET雙抗和ADC后來(lái)居上。

       目前，EGFR與c-MET的雙抗組合已成功上岸。2021年5月21日，強(qiáng)生研發(fā)的EGFR/c-MET的雙抗Amivantamab在美國(guó)獲批上市，用于治療鉑類化療后進(jìn)展的EGFR外顯子20插入突變的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。

       在對(duì)待c-MET小分子耐藥問(wèn)題上，雙抗也頗具實(shí)力。

       我們知道，大部分的c-MET小分子抑制劑，在使用一段時(shí)間后都會(huì)產(chǎn)生不同程度的耐藥性。比如，大部分患者在使用克唑替尼1年后會(huì)出現(xiàn)繼發(fā)性耐藥，而像卡博替尼產(chǎn)生耐藥性的時(shí)間更短，只有5-6個(gè)月。

       而雙抗則具備對(duì)抗耐藥性的潛力。在腫瘤細(xì)胞表面，c-MET和EGFR靠得非常近，只抑制c-MET時(shí)，腫瘤細(xì)胞還可以通過(guò)EGFR靶點(diǎn)激活相關(guān)信號(hào)通路。所以，當(dāng)藥物同時(shí)作用于c-MET和EGFR兩個(gè)靶點(diǎn)時(shí)，能解決耐藥問(wèn)題。

       基于強(qiáng)生的成功，國(guó)內(nèi)岸邁 生物、貝達(dá)藥業(yè)、嘉和生物等選手，布局了EGFR/c-MET 雙抗乃至多抗的研發(fā)。

       雙抗之外，c-MET ADC藥物正在成為下一個(gè)研發(fā)熱點(diǎn)。據(jù)insight數(shù)據(jù)庫(kù)，截止今年3月，全球已有15款靶向c-MET ADC藥物在研，9款已進(jìn)入臨床階段。其中進(jìn)度最快的是艾伯維，其研發(fā)的Teliso-v已進(jìn)入臨床III期階段。

       國(guó)內(nèi)，也有一些玩家布局c-MET ADC藥物，比如恒瑞醫(yī)藥、榮昌生物。其中，恒瑞醫(yī)藥的SHR-A1403是內(nèi)首 個(gè)進(jìn)入臨床階段的c-MET ADC，早在2018年5月，SHR-A1403就已獲批臨床。

       那么，隨著越來(lái)越多的雙抗和ADC入局，c-MET能夠?yàn)槲覀儙?lái)更多的驚喜嗎？我們拭目以待。