一文了解最全NSCLC靶點(diǎn)藥物研究進(jìn)展

       肺癌是世界上最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。其中，非小細(xì)胞肺癌NSCLC約占所有肺癌的80%，約75%的患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已處于中晚期，5年生存率很低。NSCLC患者的腫瘤驅(qū)動(dòng)基因包括EGFR、ALK、KRAS、RTK、ROS1等。

       近年來(lái)，針對(duì)NSCLC的靶向藥物不斷涌現(xiàn)，僅FDA批準(zhǔn)的靶向藥物已多達(dá)24種，這些靶向藥物顯著改善了肺癌患者的預(yù)后、延長(zhǎng)了患者的生存期。本文介紹了NSCLC的重要靶點(diǎn)及藥物，希望可以為NSCLC的藥物設(shè)計(jì)和后續(xù)治療提供見(jiàn)解。

       非小細(xì)胞肺癌靶點(diǎn)幾何？

       癌癥是美國(guó)第二大致死原因，也是一個(gè)重要的全球公共衛(wèi)生問(wèn)題。公開(kāi)數(shù)據(jù)顯示，在美國(guó)，預(yù)計(jì)2023年將有1958310例新癌癥病例和609820例癌癥死亡病例，其中每天死于肺癌的人大約有350人，是癌癥死亡的主要原因。其中，非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)占所有肺癌種類(lèi)的85%，是非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)是最常見(jiàn)的肺癌亞型（圖1）。

       非小細(xì)胞肺癌是起源于支氣管黏膜、支氣管腺體和肺泡上皮的一類(lèi)肺惡性腫瘤。非小細(xì)胞型肺癌包括鱗狀細(xì)胞癌（鱗癌）、腺癌、大細(xì)胞癌，與小細(xì)胞癌相比其癌細(xì)胞生長(zhǎng)分裂較慢,擴(kuò)散轉(zhuǎn)移相對(duì)較晚。目前普遍認(rèn)為吸煙是導(dǎo)致肺癌的最重要的高危因素，而非小細(xì)胞肺癌的五年存活率僅為15%。

       圖1.肺癌適應(yīng)癥介紹

       圖片來(lái)源：搜狐網(wǎng)《非小細(xì)胞肺癌基礎(chǔ)知識(shí)和治療》

       目前，NSCLC主要靶點(diǎn)包括EGFR、ALK、ROS1和BRAF、MET和RET。這些靶點(diǎn)的突變或表達(dá)與肺癌的發(fā)生、發(fā)展息息相關(guān)。

圖2.NSCLC的致癌靶點(diǎn)

圖片來(lái)源：參考文獻(xiàn)1

       主要靶點(diǎn)藥物研發(fā)幾何？

       EGFR-TKIs

       研究表明，EGFR在60%以上的NSCLC中表達(dá)，它已成為治療非小細(xì)胞肺癌的關(guān)鍵靶點(diǎn)。目前已開(kāi)發(fā)出三代針對(duì)EGFR的小分子共價(jià)抑制劑（圖3）。

       厄洛替尼和吉非替尼是第一代可逆抑制劑藥物的例子。第一代可逆的EGFR抑制劑厄洛替尼和吉非替尼被發(fā)現(xiàn)對(duì)含有EGFR體細(xì)胞激活突變的腫瘤有效，然而隨著T790M突變，不僅降低了許多可逆抑制劑與EGFR的結(jié)合親和力，而且還增加了EGFR與ATP的結(jié)合親和力。

       為了克服這一問(wèn)題，不可逆共價(jià)第二代抑制劑阿法替尼和達(dá)可替尼被戰(zhàn)略性地設(shè)計(jì)為與丙烯酰胺邁克爾受體反應(yīng)，與EGFR中的半胱氨酸殘基(Cys797)反應(yīng)。Cys797位于ATP結(jié)合位點(diǎn)附近，EGFR配體與EGFR的不可逆結(jié)合部分恢復(fù)了對(duì)T790M突變體的活性。

       第三代共價(jià)EGFR抑制劑奧希替尼和奧美替尼可以選擇性地針對(duì)T790M突變體而不是野生型EGFR，這些化合物保持丙烯酰胺基團(tuán)與Cys797共價(jià)結(jié)合，但將第一代和第二代化合物的喹唑啉部分替換為嘧啶，以提高突變EGFR(T790M)的選擇性。

       奧希替尼是首 個(gè)獲得FDA和EMA批準(zhǔn)的第三代EGFR TKI，可用于治療發(fā)生EGFR T790M耐藥突變的轉(zhuǎn)移性EGFR突變NSCLC患者。對(duì)于EGFR突變NSCLC患者，奧希替尼作為一線(xiàn)治療優(yōu)于厄洛替尼和吉非替尼。

圖3.三代EGFR小分子抑制劑結(jié)構(gòu)

       ALK-TKIs

       ALK基因編碼酪氨酸激酶受體，位于2號(hào)染色體的短臂(2p23)，屬于胰島素受體超家族，并編碼ALK蛋白。研究發(fā)現(xiàn)，ALK融合基因在3-5%的NSCLC患者中存在。ALK是一種跨膜酪氨酸激酶受體，其功能與其他酪氨酸激酶相似，具有細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域、膜段和細(xì)胞質(zhì)受體激酶區(qū)。

       在NSCLC中，已經(jīng)鑒定出超過(guò)19種不同的ALK融合伴侶，包括EML4、KIF5B、KLC1和TPR。在ALK陽(yáng)性NSCLC中，約85%的融合變體為融合變體EML4-ALK。此外，ALK陽(yáng)性 NSCLC中最常見(jiàn)的基因突變是TP53突變。

       克唑替尼是首 個(gè)被FDA批準(zhǔn)用于治療ALK陽(yáng)性的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的口服ALK TKI，最初顯示出有希望的治療前景。但不可避免地在一年內(nèi)產(chǎn)生了耐藥性。由于該藥物是一個(gè)多靶點(diǎn)抑制劑，因此克唑替尼也被發(fā)現(xiàn)對(duì)ALK和其他激酶也有抑制作用（圖3）。

       第二代ALK TKIs，如阿來(lái)替尼和布加替尼被開(kāi)發(fā)用于治療一代ALK抑制劑克唑替尼發(fā)生耐藥的患者，并提高接受克唑替尼預(yù)處理的ALK陽(yáng)性患者的療效。

       根據(jù)國(guó)際臨床數(shù)據(jù)顯示，阿來(lái)替尼相比于克唑替尼，將中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）時(shí)間延長(zhǎng)到34.8個(gè)月，是克唑替尼近 3 倍。其可減少84％患者的腦轉(zhuǎn)移瘤，同時(shí)可降低死亡風(fēng)險(xiǎn)降57%，并且能有效控制疾病進(jìn)展。

       第三代ALK TKIs，包括勞拉替尼和恩沙替尼，勞拉替尼（Lorlatinib）一款新型抗耐藥的新型ALK抑制劑，用于治療ALK陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。對(duì)克唑替尼及第二代ALK抑制劑耐藥的肺癌有效。勞拉替尼的優(yōu)勢(shì)是對(duì)血腦屏障通透性高，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌發(fā)揮較好的效力。

       恩沙替尼(ensartinib)是首 個(gè)上市的國(guó)產(chǎn)ALK抑制劑，其特點(diǎn)是高效、低毒、且對(duì)腦轉(zhuǎn)移療效非常突出，是貝達(dá)藥業(yè)及其控股子公司 XcoveryHoldings,Inc. 共同開(kāi)發(fā)的全新的、擁有完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的分子實(shí)體化合物，是一種新型強(qiáng)效、高選擇性的新一代 ALK 抑制劑。

       圖3.三代ALK小分子抑制劑的結(jié)構(gòu)

       其他靶點(diǎn)研發(fā)幾何？

       ROS1

       ROS原癌基因1是胰島素受體亞家族的成員，由染色體6Q22.1上的ROS1基因編碼。它具有相當(dāng)大的疏水單通道跨膜區(qū)域，廣泛的N端胞外結(jié)構(gòu)域和C端胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域。研究表明，ROS1重排可以促進(jìn)腫瘤發(fā)生和/或不同細(xì)胞系獨(dú)立生長(zhǎng)的融合，在1-2%的NSCLC患者中存在，這些患者更可能是女性和吸煙較少的患者。

       2016年，美國(guó)FDA和歐洲藥品管理局批準(zhǔn)了藥物克唑替尼(crizotinib)，這是一種多靶向MET、ALK和ROS1抑制劑，在I期研究中對(duì)ROS1重排的NSCLC顯示出顯著的療效。在克唑替尼I期試驗(yàn)中，ROS1+患者組有客觀緩解率(ORR) 72%?？傮w緩解持續(xù)時(shí)間為17.6個(gè)月，而中位PFS為19.2個(gè)月。目前，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了四種對(duì)ROS1+ NSCLC有顯著作用的藥物:克唑替尼、色瑞替尼、勞拉替尼、恩曲替尼。

       BRAF

       BRAF是MAPK/ERK信號(hào)通路的關(guān)鍵效應(yīng)分子，屬于絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶家族。研究發(fā)現(xiàn)，BRAF突變存在于4%的NSCLC中，其中50%的突變不是V600變體。同時(shí)，BRAF也參與調(diào)節(jié)RAS介導(dǎo)的信號(hào)通路。

       達(dá)拉非尼(Dabrafenib)是一種口服BRAF激酶抑制劑。達(dá)拉非尼(Dabrafenib)主要用于治療由BRAF基因缺陷引起的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑素瘤。

       達(dá)拉非尼和曲美替尼是治療伴有BRAF V600E或V600K突變的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。2017年6月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)達(dá)拉非尼與曲美替尼聯(lián)合用于治療BRAFV600E突變的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌。

       一項(xiàng)兩隊(duì)列II期研究比較了單藥使用達(dá)拉非尼與聯(lián)合曲美替尼治療的患者，發(fā)現(xiàn)ORR分別為33% vs 67%， PFS分別為5.5 vs 10.2個(gè)月。

       MET

       MET受體位于人類(lèi)7號(hào)染色體(7q31)的長(zhǎng)臂上，由MET致癌基因編碼。HGF配體是目前發(fā)現(xiàn)的唯一c-Met配體，它與MET受體結(jié)合導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)酪氨酸殘基的二聚和磷酸化，從而激活MET?；罨蟮腗et會(huì)進(jìn)一步刺激RAS/ERK/MAPK, PI3K-AKT, Wnt/catenin和STAT的下游致癌信號(hào)通路。

       研究發(fā)現(xiàn)，MET突變廣泛存在NSLSC中。目前，MET作為NSLSC的靶點(diǎn)而被廣泛研究。

       一項(xiàng)研究表明c-Met抑制劑特泊替尼, 卡馬替尼和賽沃替尼在I/II期研究中表現(xiàn)出了顯著療效。特泊替尼和卡馬替尼分別于2021年2月3日和2020年5月6日獲得FDA批準(zhǔn)，用于治療非小細(xì)胞肺癌患者。和黃醫(yī)藥研制的賽沃替尼是我國(guó)首 個(gè)獲批的特異性靶向MET激酶的小分子抑制劑，用于治療MET 14外顯子跳變的晚期非小細(xì)胞肺癌患者。

       RET

       研究發(fā)現(xiàn)，在所有進(jìn)行染色體重排的NSCLC患者中可發(fā)現(xiàn)1% - 2% RET基因高表達(dá)，并參與各種上游融合伙伴，如KIF5B、TRIM33、CCDC6和NCOA4。RET作用期間抗重排的多靶點(diǎn)抑制劑已在RET重排肺癌患者中進(jìn)行了深入研究。

       FDA于2020年9月批準(zhǔn)普拉替尼用于轉(zhuǎn)移性RET融合陽(yáng)性NSCLC患者的治療。這是首 個(gè)口服酪氨酸激酶抑制劑，RET融合陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者可每天服用一次。過(guò)去接受過(guò)鉑類(lèi)化療或剛剛開(kāi)始治療的患者對(duì)普拉替尼的應(yīng)答率分別為57%和70%。該藥物最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是是疲勞、便秘、肌肉骨骼疼痛和高血壓。

       KRAS

       過(guò)去數(shù)十年間，RAS蛋白一直是一個(gè)“不可成藥”的藥物靶點(diǎn)。KRAS占人類(lèi)癌癥中觀察到的RAS突變的85%，KRAS(G12C)突變發(fā)生在13%的NSCLC中。盡管近年來(lái)，通過(guò)靶向治療和免疫檢查點(diǎn)抑制劑的使用，晚期NSCLC的治療格局已經(jīng)顯著改變，但過(guò)去針對(duì)KRAS的嘗試(直接和間接方法)并沒(méi)有特別成功。

       索托拉西布（AMG510）于2021年5月獲得FDA的加速批準(zhǔn)，伴有KRAS (G12C)突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC成人患者的治療。在一項(xiàng)I期研究中，索托拉西布在攜帶KRAS (G12C)突變的晚期NSCLC患者中顯示出顯著抗腫瘤作用。在一項(xiàng)II期試驗(yàn)中，33.9%的患者部分緩解，4.2%的患者完全緩解，平均緩解時(shí)間為11.1個(gè)月。

       阿達(dá)格拉西布（MRTX849）是一款針對(duì)KRAS G12C突變體的特異性?xún)?yōu)化口服抑制劑，在非小細(xì)胞肺癌和結(jié)直腸癌及其他實(shí)體腫瘤治療中展現(xiàn)出良好的療效，有望成為繼索托拉西布之后第二款獲批上市的KRAS抑制劑。

       阿達(dá)格拉西布具有長(zhǎng)達(dá)24小時(shí)的半衰期和廣泛的組織分布，而且能夠穿過(guò)血腦屏障，有助于最大限度地發(fā)揮藥物效力。2021年6月，美國(guó)FDA授予它突破性療法認(rèn)定，用于治療攜帶KRAS G12C突變的經(jīng)治非小細(xì)胞肺癌患者。

       值得期待的是，2022年2月16日，美國(guó)FDA接受阿達(dá)格拉西布遞交的新藥申請(qǐng)，用于治療攜帶KRAS G12C突變的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。

       VE GF

       生長(zhǎng) 因子被稱(chēng)為血管內(nèi)皮生長(zhǎng) 因子(VE GF)，具有顯著的促血管生成活性，并以有絲分裂和抗凋亡的方式影響內(nèi)皮細(xì)胞。它還能增強(qiáng)血管通透性，促進(jìn)細(xì)胞遷移。研究發(fā)現(xiàn)，VE GF在肺癌細(xì)胞和癌旁的新生血管內(nèi)皮上都有明顯陽(yáng)性,表明VE GF是通過(guò)旁分泌機(jī)制促進(jìn)血管生成的。

       首 個(gè)被批準(zhǔn)用于癌癥治療的VE GF抑制劑是貝伐單抗。目前，美國(guó)FDA、歐洲藥品管理局(EMEA)和許多其他監(jiān)管機(jī)構(gòu)已批準(zhǔn)貝伐珠單抗用于治療NSCLC等惡性腫瘤。

       最近研究發(fā)現(xiàn)，EGFR TKIs中添加貝伐珠單抗或雷莫蘆單抗可顯著提高EGFR突變NSCLC患者的PFS。在一項(xiàng)III期試驗(yàn)中，貝伐珠單抗的加入可顯著提高PFS終點(diǎn)。

       圖4.代表性NSCLC的其他靶點(diǎn)和藥物（圖片來(lái)源：參考文獻(xiàn)1）

       總    結(jié)

       目前，肺癌仍然是世界上死亡率最高的疾病，給世界公共安全衛(wèi)生問(wèn)題帶了巨大挑戰(zhàn)。

       近年來(lái)，NSCLC藥物百花齊放，創(chuàng)新藥物不斷面世，重磅研究成果接踵而至，促進(jìn)NSCLC臨床治療策略不斷完善，締造肺癌治療新高度。然而，這些藥物在臨床使用中也不可避免出現(xiàn)了耐藥等問(wèn)題。

       針對(duì)當(dāng)前肺癌藥物治療所面臨的困境，筆者認(rèn)為后續(xù)可以從肺癌新靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)、聯(lián)合用藥策略以及克服耐藥性這三個(gè)角度破局。

       總而言之，NSCLC藥物研究發(fā)展空間還很巨大，未來(lái)應(yīng)在現(xiàn)有研究成果進(jìn)展基礎(chǔ)上，著力于精準(zhǔn)化治療與個(gè)體化治療，對(duì)肺癌領(lǐng)域的熱點(diǎn)和難點(diǎn)問(wèn)題開(kāi)展基礎(chǔ)機(jī)制研究和前瞻性臨床研究，通過(guò)不斷總結(jié)歸納與分析，來(lái)實(shí)現(xiàn)NSCLC患者精準(zhǔn)治療，最大化肺癌患者獲益。

       參考文獻(xiàn)

       1. Non-Small Cell Lung Cancer Targeted Therapy: Drugs and Mechanisms of Drug Resistance. https://doi.org/10.3390/ijms232315056.

       2. Molecular testing and targeted therapy for non-small cell lung cancer: Current status and perspectives. Crit. Rev. Oncol. 2021, 157, 103194.

       3. Acquired resistance to targeted therapies in NSCLC: Updates and evolving insights. Pharmacol. Ther. 2020, 210, 107522.

       4. Treatment choice in epidermal growth factor receptor mutation-positive non-small cell lung carcinoma: Latest evidence and clinical implications. Ther. Adv. Med. Oncol. 2017, 9, 201–216.

       5. 搜狐網(wǎng)《非小細(xì)胞肺癌基礎(chǔ)知識(shí)和治療》