警惕“沉默的殺手”，CKD領(lǐng)域獲批多款新藥，非奈利酮、SGLT2抑制劑等前途可期

       慢性腎 臟病(CKD）是全球性的公共衛(wèi)生問題。據(jù)《柳葉刀》上發(fā)表的一篇題為《1990-2017全球不同國家和地域慢性腎 臟疾病負(fù)擔(dān)：2017年全球疾病負(fù)擔(dān)系統(tǒng)分析》的研究，2017年全球共有6.975億CKD患者，其中近三分之一CKD患者在中國和印度，患病人數(shù)分別為1.32億和1.15億。2017年全球CKD平均患病率為9.1%，較1990年增加了29%。

       關(guān)于CKD

       CKD是一組疾病的臨床統(tǒng)稱，也稱為慢性腎病綜合癥，是指由各種原因所引起的慢性腎 臟結(jié)構(gòu)和功能障礙（損傷病史大于3個月），主要癥狀包括浮腫、排尿異常及腰部或背部伴有疼痛感等。

       CKD早期沒有明顯癥狀，因此不易察覺，不少患者就診時已處于疾病中晚期，此時發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥（如高血壓、代謝性酸中毒、心腦血管疾病等）和進(jìn)展為終末期腎?。‥SKD）的風(fēng)險顯著增高，死亡率也隨之升高，因此被稱為“沉默的殺手”。

       診斷上，基于腎損傷標(biāo)志和（或）腎小球濾過率（GFR）下降指標(biāo)，以下任何一項持續(xù)時間超過3個月，即可診斷CKD。根據(jù)估算GFR（eGFR）水平，CKD可分為1-5期。根據(jù)eGFR分期和尿白蛋白分級進(jìn)行CKD的危險分層，分為1級（低危）、2級（中危）、3級（高危）和4級（極高危）。

       CKD最常見的病因是糖尿病、高血壓和腎小球腎炎。CKD患者并發(fā)癥和心血管事件（如心力衰竭和過早死亡）的發(fā)生風(fēng)險顯著增加?；颊咭坏┻M(jìn)入CKD最嚴(yán)重的階段，即ESKD，其腎 臟嚴(yán)重受損，腎功能發(fā)生進(jìn)行性惡化，只能通過透析或腎 臟移植來維持生命。大多數(shù)CKD患者在進(jìn)展至ESKD之前，會因心血管疾病而死亡。

       CKD治療現(xiàn)狀

       目前，CKD的治療方式包括營養(yǎng)干預(yù)、生活方式改變、血壓控制、血糖控制以及減少白蛋白尿等。據(jù)上海市腎內(nèi)科臨床質(zhì)量控制中心專家組修訂和更新的《CKD早期篩查、診斷及防治指南（2022年版）》（簡稱指南），控制蛋白尿是延緩CKD進(jìn)展的重要治療措施，推薦根據(jù)尿白蛋白肌酐比值（UACR）水平，使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）或鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（MRA）減少蛋白尿，但不推薦聯(lián)合應(yīng)用ACEI和ARB。

       血壓控制上，指南強(qiáng)調(diào)規(guī)范測量血壓，并根據(jù)UACR水平設(shè)定血壓控制目標(biāo)值：UACR≤30 mg/g時，維持血壓≤140/90 mmHg；UACR>30 mg/g時，控制血壓≤130/80 mmHg。選擇降壓藥物種類也要兼顧有無合并蛋白尿，為提高血壓達(dá)標(biāo)率，推薦使用單片復(fù)方制劑或組合制劑，嚴(yán)重高血壓者可選擇3種或3種以上的抗高血壓藥物聯(lián)合治療。

       血糖控制上，推薦使用鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2（SGLT2）抑制劑和胰高糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑改善腎 臟預(yù)后。使用****和SGLT2抑制劑時注意監(jiān)測eGFR水平，及時調(diào)整用量或停用。

       血脂異常和高尿酸血癥會促進(jìn)CKD進(jìn)展，其中血脂異常是介導(dǎo)CKD患者心腦血管病變、腎動脈粥樣硬化和靶器官損害的主要危險因素。指南建議根據(jù)疾病的風(fēng)險評估來確定治療目標(biāo)，對于評估風(fēng)險為極高?；颊?，降低LDL-c水平首選他汀類。對于CKD繼發(fā)高尿酸血癥的患者，應(yīng)主要積極治療CKD，當(dāng)血尿酸>480 μmol/L時建議干預(yù)治療。

       近年來新獲批的CKD相關(guān)新藥

       據(jù)不完全統(tǒng)計，近年來全球監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)了多款CKD相關(guān)藥物，詳見下表。拜耳的非奈利酮是目前唯一獲批用于糖尿病相關(guān)CKD的新型鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（MRA），直接靶向MR過度活化，作用于腎心靶器官，精準(zhǔn)抗炎抗纖維化，有效改善蛋白尿，減少腎 臟損傷，同時兼顧心血管獲益。

       基于高質(zhì)量循證證實的明確心腎獲益，目前已有多個國內(nèi)外權(quán)威指南均已納入非奈利酮并對其進(jìn)行高級別推薦。美國糖尿病協(xié)會（ADA）《糖尿病診療指南》2022年首次納入非奈利酮即給予A級推薦，2023版ADA指南在延續(xù)高級別推薦的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步提升其用藥地位。

來源：公開資料

       SGLT2抑制劑被證明可預(yù)防合并心血管高風(fēng)險的T2D患者的CKD進(jìn)展，F(xiàn)orxiga和Invokana相關(guān)適應(yīng)癥已獲批。此外，禮來/勃林格殷格翰SGLT2抑制劑恩格列凈（商品名：Jardiance）用于降低成人CKD患者的腎病進(jìn)展和心血管死亡風(fēng)險的補(bǔ)充新藥申請（sNDA）正在美國接受申請。

       缺氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑（HIF-PHI）是CKD相關(guān)貧血治療領(lǐng)域的新生力量，目前全球已批準(zhǔn)5款。與紅細(xì)胞生成刺激因子（ESA）相比，HIF-PHI在穩(wěn)定HIF、增加促紅細(xì)胞生成素（EPO）、改善腎性貧血的同時，可以抑制鐵調(diào)素來改善鐵代謝。在 ESAs、鐵劑治療的基礎(chǔ)上，以羅沙司他為代表的HIF-PHI已被寫入《中國腎性貧血診療的臨床實踐指南》推薦。此外，目前全球還有多款HIF-PHI被開發(fā)用于治療CKD相關(guān)貧血，如三生制藥的HIF-117、恒瑞醫(yī)藥DDO-3055、東陽光藥業(yè)的HEC-53856。

       Korsuva

       Korsuva是第一個也是唯一一個治療血液透析成人患者CKD相關(guān)瘙癢（CKD-aP）的藥物，其活性藥物成分difelikefalin是一種首 創(chuàng)外周κ阿 片受體（KOR）激動劑，作用于人體外周神經(jīng)系統(tǒng)和某些免疫細(xì)胞。抗組胺藥和皮質(zhì)類固醇等止癢藥無法為CKD-aP患者提供一致的、充分的緩解，Korsuva有潛力從根本上改變接受透析的成人患者CKD-aP的治療模式。

       Parsabiv

       Parsabiv是首 個在CKD患者每次透析結(jié)束后每周三次靜脈注射給藥的靜脈注射型擬鈣劑，2017年2月被FDA批準(zhǔn)用于正接受血液透析治療的CKD患者繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)（sHPT）的治療。

       Velphoro

       Velphoro是一種鐵基、無鈣、可咀嚼的磷酸鹽結(jié)合劑，2013年11月被FDA批準(zhǔn)用于治療CKD透析患者的高磷血癥，以控制其血清磷水平。此外，Ardelyx公司的口服鈉氫交換體3（NHE3）tenapanor也被開發(fā)用于治療CKD透析患者的高磷血癥。2022年11月，Ardelyx公司宣布FDA專家委員會支持批準(zhǔn)tenapanor用于治療CKD透析患者的高磷血癥。

       此外，全球還有多款藥物被開發(fā)用于治療CKD及其并發(fā)癥，如禮來的Mounjaro（Tirzepatide）、Reata Pharmaceuticals的巴多索隆（Bardoxolone）。

       多巴索隆

       巴多索隆是一種每日一次、口服Nrf2激活劑，被開發(fā)用于治療Alport綜合征導(dǎo)致的慢性腎病、糖尿病腎病等。Nrf2是一種轉(zhuǎn)錄因子，可誘導(dǎo)恢復(fù)線粒體功能、減少氧化應(yīng)激和抑制促炎信號的多個分子通路，促進(jìn)炎癥的消退，改善腎功能。

       已公布的巴多索隆治療Alport綜合征導(dǎo)致的慢性腎病的3期臨床CARDINAL試驗結(jié)果顯示：與安慰劑組相比，Bardoxolone治療組患者在第100周和第104周通過eGFR觀察到腎功能有統(tǒng)計學(xué)上的顯著改善。2021年4月，F(xiàn)DA受理巴多索隆治療Alport綜合征導(dǎo)致的慢性腎病的新藥申請。遺憾的是，F(xiàn)DA拒絕該上市申請。

       Mounjaro

       Mounjaro是一種新型、每周一次的GIP和GLP-1受體激動劑，2022年5月被FDA批準(zhǔn)輔助飲食和運動，用于改善T2D成人患者的血糖控制。2022年6月，禮來在美國糖尿病協(xié)會（ADA）2022年會上公布的SURPASS-4試驗的探索性分析數(shù)據(jù)顯示，在心血管（CV）風(fēng)險升高的2型糖尿病成人患者中，Mounjaro治療改善了腎 臟預(yù)后，顯著減緩了CKD進(jìn)展，包括新發(fā)大量蛋白尿的發(fā)生率。

       總結(jié)

       據(jù)悉，全球CKD患者人數(shù)高達(dá)8億，且發(fā)病率正在穩(wěn)步上升。雖然全球監(jiān)管機(jī)構(gòu)已批準(zhǔn)了多款CKD相關(guān)新藥，但CKD仍無法治愈，且延緩其進(jìn)展的藥物有限，其中僅非奈利酮、SGLT2抑制劑被證明可以延緩CKD進(jìn)展。此外，做好CKD的早期篩查，以及并發(fā)癥的治療也尤為重要。