屢遭滑鐵盧，PARP抑制劑何去何從？

       日前，今年第三場(chǎng)FDA腫瘤藥物咨詢(xún)委員會(huì)（ODAC）會(huì)議塵埃落定。此次ODAC會(huì)議就2022年8月受理的阿斯利康的PARP抑制劑——奧拉帕利的新適應(yīng)癥申請(qǐng)（聯(lián)合阿比特龍和潑尼松或潑尼松龍治療轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌）展開(kāi)討論。

       最終，專(zhuān)家組以11票贊同，1票反對(duì)，1票棄權(quán)的結(jié)果，認(rèn)為奧拉帕利聯(lián)合阿比特龍和潑尼松或潑尼松龍治療轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者初始治療的適應(yīng)癥應(yīng)嚴(yán)格限制在腫瘤伴BRCA突變的患者中。

       這意味著，奧拉帕利闖關(guān)晚期前列腺癌一線(xiàn)治療不限HRR狀態(tài)（同源重組修復(fù)，包括BRCA1/2、ATM等）適應(yīng)癥的失敗。事實(shí)上，對(duì)于PARP抑制劑來(lái)說(shuō)，這已經(jīng)不是首次失敗。去年，已獲批上市的幾款PARP抑制劑甚至撤銷(xiāo)適應(yīng)癥。那么對(duì)于PARP抑制劑來(lái)說(shuō)，未來(lái)研發(fā)方向在哪？

       合成致死靶點(diǎn)：PARP

       PARP（Poly ADP-ribosepolymerase）全稱(chēng)為多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶，是一種DNA修復(fù)酶，在DNA損傷修復(fù)、維持基因組穩(wěn)定性方面起著重要作用。

       PARP家族共有17個(gè)成員，其中PARP1是PARP家族中最主要的成員，其在細(xì)胞中承擔(dān)著PARP家族90%以上的功能，是DNA損傷修復(fù)中的關(guān)鍵作用因子。

       PARP通過(guò)與DNA損傷位點(diǎn)相結(jié)合并且催化多聚ADP核糖鏈在蛋白底物上的合成，通過(guò)募集DNA修復(fù)蛋白到損傷位點(diǎn)共同修復(fù)DNA損傷。

       PARP抑制劑是第一種成功利用合成致死概念獲得批準(zhǔn)上市的抗癌療法。所謂“合成致死”即指當(dāng)兩個(gè)非致死性突變基因單獨(dú)發(fā)生時(shí)不會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞死亡，而同時(shí)發(fā)生時(shí)可引起細(xì)胞死亡的現(xiàn)象。

       通常來(lái)說(shuō)，細(xì)胞的損傷修復(fù)分為DNA單鏈損傷修復(fù)和DNA雙鏈斷裂修復(fù)。其中DNA單鏈損傷修復(fù)依賴(lài)于PARP介導(dǎo)的修復(fù)通路，而PARP抑制劑能夠“誘捕”PARP（DNA單鏈斷裂主要的修復(fù)途徑），使其無(wú)法正常修復(fù)單鏈斷裂的DNA。

       而DNA的雙鏈修復(fù)依賴(lài)HRR通路，腫瘤細(xì)胞中BRCA突變等HRR基因突變的患者，導(dǎo)致DNA雙鏈斷裂修復(fù)機(jī)制缺失，此時(shí)腫瘤細(xì)胞的單鏈和雙鏈修復(fù)均無(wú)法進(jìn)行，達(dá)到“合成致死”。

       PARP抑制劑作用機(jī)理

       圖片來(lái)源：Nat Rev Clin Oncol. 2015 Jan;12(1):27-41

       由于安全性風(fēng)險(xiǎn)

       適應(yīng)癥連遭FDA多次撤回

       自2014年奧拉帕利（olaparib）問(wèn)世以來(lái)，全球已上市六款PARP抑制劑，分別是奧拉帕利、魯卡帕利（Rucaparib）、尼拉帕利（Niraparib）、他拉唑帕利（Talazoparib）、氟唑帕利和帕米帕利。其中NMPA批準(zhǔn)上市的有4款，分別是：奧拉帕利、尼拉帕利、氟唑帕利和帕米帕利。

       然而隨著臨床試驗(yàn)隨訪(fǎng)時(shí)間的延長(zhǎng)，數(shù)據(jù)顯示，魯卡帕利、奧拉帕利、尼拉帕利會(huì)使卵巢癌患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加，因此，2022年，FDA連續(xù)撤回了這三款PARP抑制劑在卵巢癌的4個(gè)適應(yīng)癥。

       具體來(lái)說(shuō)，2022年6月，F(xiàn)DA撤回魯卡帕利后線(xiàn)治療BRCA突變晚期卵巢癌患者，這些患者既往接受過(guò)二線(xiàn)或二線(xiàn)以上的化療。

       2022年8月，F(xiàn)DA撤回奧拉帕利后線(xiàn)治療BRCA突變晚期卵巢癌患者，這些患者既往接受過(guò)三線(xiàn)或三線(xiàn)以上的化療。

       2022年9月，F(xiàn)DA撤回尼拉帕利后線(xiàn)治療BRCA突變、HRD陽(yáng)性且鉑敏感復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌成人患者，這些患者既往接受過(guò)三線(xiàn)或三線(xiàn)以上的化療。

       2022年11月，F(xiàn)DA撤回尼拉帕利維持治療鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌的部分適應(yīng)癥。最終僅保留用于有害或疑似有害的生殖系BRCA突變（gBRCAm）的卵巢癌患者的維持治療。

       PARP抑制劑路在何方？

       為了克服PARP抑制劑耐藥性及劑量依賴(lài)性毒 性的問(wèn)題，研究者們開(kāi)發(fā)了許多新策略，如下一代高選擇性抑制劑以及雙靶點(diǎn)抑制劑等。

       在下一代高選擇性抑制劑方面，阿斯利康研發(fā)了PARP1抑制劑——AZD5305。與已上市的 PARP1/2 抑制劑奧拉帕利不同，AZD5305對(duì)PARP1亞型具有高選擇性，有望克服奧拉帕利的副作用。這是因?yàn)椋琍ARP抑制劑的部分不良反應(yīng)來(lái)源于其對(duì)PARP2的抑制，而PARP2 并非療效所須。因此，阿斯利康研發(fā)了選擇性抑制劑 AZD5305。

       據(jù)臨床前數(shù)據(jù)顯示，AZD5305在具備顯著PARP1-DNA 捕獲活性的同時(shí)無(wú) PARP2活性，也不結(jié)合PARP家族其他任何成員。

       而且AZD5305僅在BRCA突變細(xì)胞中造成DNA損傷積累，而對(duì)BRCA野生型細(xì)胞無(wú)害。

       在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，AZD5305 0.1 mg/kg劑量的抗腫瘤活性與奧拉帕利100 mg/kg劑量相當(dāng)，且其抗腫瘤活性在停止用藥后仍能持續(xù)存在。

       此外，基于AZD5305對(duì)PARP1捕獲的高度特異性，大鼠模型中未發(fā)現(xiàn)其會(huì)導(dǎo)致血液學(xué)毒 性。

       因此，AZD5305有望成為較其他 PARP抑制劑具有更強(qiáng)療效和安全性的下一代PARP抑制劑。

       在雙靶點(diǎn)抑制劑研發(fā)方面，研究人員開(kāi)發(fā)了可同時(shí)靶向PARP和PI3K的雙重抑制劑，在異種移植小鼠模型中，與單獨(dú)給藥奧拉帕利或PI3K抑制劑和聯(lián)合使用奧拉帕利和PI3K抑制劑相比，雙重抑制劑抗腫瘤療效更為顯著。

       來(lái)自Rakovina Therapeutics公司的研發(fā)人員還開(kāi)發(fā)了一款PARP/HDAC雙重抑制劑kt-3283，在尤文氏肉瘤模型中，研究顯示，kt-3283的療效優(yōu)于單劑PARP或HDAC抑制劑。

       數(shù)據(jù)表明kt-3283在尤文氏肉瘤模型中的雙重活性是FDA批準(zhǔn)的PARP抑制劑的30- 80倍，是FDA批準(zhǔn)的HDAC抑制劑的30- 60倍。

       小 結(jié)

       近年來(lái)，合成致死已成為腫瘤治療領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一，PARP抑制劑作為首 個(gè)利用合成致死概念在臨床上取得成功的藥物，其在腫瘤尤其是卵巢癌治療中展現(xiàn)了前所未有的獲益。

       盡管如此，但其耐藥和毒副作用問(wèn)題仍需進(jìn)一步研究和解決。后來(lái)者如何基于PARP家族成員間結(jié)構(gòu)的差異來(lái)設(shè)計(jì)并合成具有高度亞型選擇性的小分子PARP抑制劑，或者開(kāi)發(fā)雙靶點(diǎn)抑制劑等，是目前該領(lǐng)域開(kāi)發(fā)人員面臨的主要問(wèn)題。

       相信隨著藥物設(shè)計(jì)體系的完善和技術(shù)的不斷發(fā)展，未來(lái)很快會(huì)取得突破性成果。

       參考：

       1. The multifaceted roles of PARP1 in DNA repair and chromatin remodelling. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2017, 18, 610–621.

       2. 彭磊, 蒙春楊, 李云祥,等. PARP抑制劑治療去勢(shì)抵抗性前列腺癌的研究進(jìn)展[J]. 現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué), 2022(013):030.

       3. Rakovina Therapeutics Announces Publication Highlighting Activity of Novel Bi-functional PARP-HDAC Inhibitor in Preclinical Models of Ewing Sarcoma.