PARP抑制劑的創(chuàng)新藥與仿制藥大戰(zhàn)一觸即發(fā)

       從1963年，生物學(xué)家無心插柳般發(fā)現(xiàn)了PARP，到2005年首次證實(shí)了PARP抑制劑與乳腺癌易感基因（BRCA）1/2突變之間存在“合成致死”效應(yīng)，再到自2014年首 款PARP抑制劑上市，PARP靶點(diǎn)經(jīng)歷了半個(gè)多世紀(jì)走進(jìn)大眾視野。PARP抑制劑的成功研發(fā)，對部分腫瘤的藥物治療方案帶來了革命性的變化。

       PARP抑制劑成藥至今，已近十年，全球范圍內(nèi)先后問世6款PARP抑制劑，當(dāng)前國內(nèi)上市也有5款，2款進(jìn)口藥，3款國產(chǎn)自主創(chuàng)新藥。

       齊魯制藥斬獲首仿

       5月17日，NMPA發(fā)布批件，齊魯制藥的4類仿制藥奧拉帕利（Olaparib）獲批上市。

       奧拉帕利是一款口服PARP抑制劑，通過抑制PARP，減少甚至阻止攜帶有受損BRCA基因的癌細(xì)胞進(jìn)行DNA修復(fù)，達(dá)到殺死癌細(xì)胞死亡的目的。

圖源：NMPA 官網(wǎng)

       我們知道，此前國內(nèi)PARP抑制劑市場并無仿制藥的身影，此次奧拉帕利仿制藥獲批，齊魯制藥不僅拿下奧拉帕利的國內(nèi)首仿，更是打響了PARP抑制劑仿制藥賽道第一槍。

       奧拉帕利片由阿斯利康研發(fā)，最早于2014年先后在歐盟和美國獲批上市，也是全球首 款獲批上市且獲批適應(yīng)癥最多的PARP抑制劑。截至目前，奧拉帕利已在各地區(qū)相繼獲批卵巢癌、乳腺癌、去勢抵抗性前列腺癌、胰 腺癌、輸卵管癌、腹膜癌等多項(xiàng)適應(yīng)癥。

       在PARP抑制劑抑制劑賽道，奧拉帕利是當(dāng)之無愧的重磅炸 彈藥物。上市以來，銷售額一路穩(wěn)步增長，根據(jù)近三年阿斯利康的財(cái)報(bào)，2019年全球銷售額為11.98億美元；2020年為17.76億美元，同比增長42.2%；2021年為23.48億美元，同比增長32.2%；2022年最新銷售額達(dá)26.38億美元，同比增長12.4%，位列全球藥物銷售榜單54位。到2022年，奧拉帕利的銷售額占PARP抑制劑總銷售額的62.9%以上，這戰(zhàn)績讓其他同賽道競品望塵莫及。

       2018年8月，奧拉帕利 來到中國，是國內(nèi)首 個(gè)上市的PARP抑制劑，最初獲批適應(yīng)癥是卵巢癌，填補(bǔ)了國內(nèi)卵巢癌靶向新藥治療領(lǐng)域近三十年的空白。據(jù)CDE專利登記平臺，奧拉帕利的化合物專利在2024年3月到期，用途專利在2024年11月到期，制劑專利在2029年10月到期。

       2018年，由于價(jià)格高昂，奧拉帕利銷售額收入僅1986萬元。2019-2022年奧拉帕利經(jīng)歷多次醫(yī)保談判，價(jià)格從24790元/盒降到5026元/盒。得益于醫(yī)保降價(jià)后藥品快速放量，2019到2021年，奧拉帕利在公立醫(yī)院終端+零售終端銷售收入分別為2.39億元、9.49億元、11.63億元。在2021年破10億大關(guān)，2022年繼續(xù)一路看漲，銷售額超13億元。隨著奧拉帕利在國內(nèi)獲批的適應(yīng)癥越來越多，目前包括包括卵巢癌、輸卵管癌、去勢抵抗性前列腺癌單藥治療等，國內(nèi)一眾仿制藥企業(yè)對這個(gè)極具“錢景”的重磅產(chǎn)品趨之若鶩。

       截至目前國內(nèi)已有8家企業(yè)入局奧拉帕利仿制藥賽道。最早在國內(nèi)布局奧拉帕利仿制藥的企業(yè)是齊魯制藥，于2021年10月向國家藥監(jiān)局提交上市申請并獲受理。自齊魯制藥率先提交奧拉帕利仿制藥上市申請開始，國內(nèi)其他藥企紛紛效仿。

       宣泰醫(yī)藥在2022年1月申報(bào)，是繼齊魯制藥之后第二家申報(bào)奧拉帕利仿制藥的企業(yè)，湖南科倫制藥在2022年9月報(bào)產(chǎn)，成為第三家，之后包括石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)、華東制藥、科倫制藥、山香藥業(yè)和Natco Pharma（進(jìn)口5.2類）共5家陸續(xù)提交上市申請，目前，科倫制藥、宣泰醫(yī)藥已開展并公示了其奧拉帕利片的BE試驗(yàn)。

圖源：CDE官網(wǎng)

       如今的奧拉帕利仿制藥賽道熱鬧非凡，隨著齊魯藥業(yè)打響奧拉帕利仿制藥第一槍，PARP抑制劑的仿制藥與創(chuàng)新藥之間“同臺競技”也將拉開序幕。

       PARP抑制劑賽道競爭

       目前全球范圍內(nèi)已經(jīng)獲批6款PARP抑制劑，國內(nèi)上市5款：阿斯利康的奧拉帕利、百濟(jì)神州的帕米帕利、GSK與再鼎醫(yī)藥聯(lián)合開發(fā)的尼拉帕利、恒瑞醫(yī)藥的氟唑帕利以及輝瑞的他拉唑帕利。其中2款進(jìn)口藥，3款國產(chǎn)自主創(chuàng)新藥，可以說，在PARP抑制劑賽道，創(chuàng)新藥還是比較給力的。

國內(nèi)PARP抑制劑上市情況

圖源：公開資料整理

       輝瑞的他拉唑帕利是前不久(4月1日)剛剛在中國獲批上市，目前尚未正式銷售。不過輝瑞的入局，使得國內(nèi)PARP抑制劑形成“五足鼎立”的態(tài)勢，陣營又進(jìn)一步擴(kuò)充。

       PARP抑制劑的價(jià)格一直備受關(guān)注，目前為止，除他拉唑帕利，其余4款都已經(jīng)通過醫(yī)保談判納入2022年新一輪的醫(yī)保報(bào)銷目錄，對于卵巢癌患者來說，高昂的醫(yī)藥費(fèi)用不再是“攔路虎”。

       在國內(nèi)，奧拉帕利憑借先發(fā)優(yōu)勢目前依舊占據(jù)主導(dǎo)市場，但隨著越來越多競爭對手入場，奧拉帕利一家獨(dú)大的局面正漸漸瓦解，尼拉帕利便是快速瓜分市場的那匹黑馬。

       根據(jù)再鼎醫(yī)藥的財(cái)報(bào)顯示，2020年上市首年，尼拉帕利年銷售額就達(dá)2.17億元，2020年進(jìn)入醫(yī)保后（2021年3月1日開始執(zhí)行），尼拉帕利價(jià)格從24990元/盒降至5778元/盒，銷售規(guī)模大漲近兩倍至6.3億元，2022年延續(xù)迅猛增長的勢頭，營收10.16億元，成為PARP抑制劑賽道繼奧拉帕利之后的第二個(gè)破10的大單品，且2022年銷售額快逼近奧拉帕利。在尼拉帕利的市場份額的快速擴(kuò)增下，奧拉帕利的從2021年開始，奧拉帕利醫(yī)院終端的增速開始放緩，同時(shí)在零售終端，奧拉帕利銷售收入出現(xiàn)了輕微下滑。

       與奧拉帕利相比，尼拉帕利也展現(xiàn)了諸多優(yōu)勢：尼拉帕利體內(nèi)半衰期長達(dá)36小時(shí)，藥物的吸收利用度良好，每天只需要口服1次，而奧拉帕利一天需要口服2次；尼拉帕利是通過羧酸酯酶代謝吸收的，并不是CYP3A酶，所以一般的飲食是不會(huì)影響尼拉帕利的吸收利用，也就是說，尼拉帕利受食物和藥物的影響比較小，服藥更方便，患者依從性好；進(jìn)入醫(yī)保后，尼拉帕利價(jià)格（4584元/盒）上比奧拉帕利（5026元/盒）低，二者都是每月2盒用量，患者一年用尼拉帕利可比奧拉帕利節(jié)省1萬多的治療費(fèi)用，顯然這對患者有一定的吸引力，這或許也是尼拉帕利能快速占領(lǐng)市場的原因之一，未來尼拉帕利無疑是奧拉帕利繞不開的競爭對手。

       另外，氟唑帕利和帕米帕利上市時(shí)間較晚，目前氟唑帕利和帕米帕利獲批適應(yīng)癥相對較少，不過恒瑞醫(yī)藥和百濟(jì)神州為了更多搶占市場份額，努力在拓展新適應(yīng)癥，隨著氟唑帕利（2021年底）和帕米帕利（2021年底）進(jìn)入醫(yī)保，2022年1月正式開始執(zhí)行，逐漸實(shí)現(xiàn)放量，開始嶄露頭角，奧拉帕利未來的市場份額或?qū)⒃俣缺?ldquo;蠶食”。

       不過，如今奧拉帕利迎來首仿，創(chuàng)新藥與奧拉帕利仿制藥的競爭隨之開始，PARP抑制劑產(chǎn)品的價(jià)格、市場份額等方面或?qū)⒚媾R更多變動(dòng)。

       此外，除已上市的創(chuàng)新藥，背后的PARP抑制劑創(chuàng)新藥在研陣容不可小覷。根據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前全球在研PARP抑制劑已超50個(gè)，多集中在腫瘤領(lǐng)域。目前塞洛菲與TriAct Therapeutics聯(lián)合開發(fā)的的依尼帕尼、艾伯維的維利帕尼、強(qiáng)生的尼拉帕利+醋酸阿比特龍雙作用片劑、君實(shí)生物與英派藥業(yè)聯(lián)合開發(fā)Senaparib都進(jìn)入了臨床試驗(yàn)III期；阿斯利康的AZD5305、辰欣藥業(yè)的美呋哌瑞 、迪諾醫(yī)藥的SC10914 等處于臨床試驗(yàn)II期；正大天晴的TQB3823、人福醫(yī)藥的WXFL10040340處于臨床I期。

全球進(jìn)入臨床III期試驗(yàn)的PARP抑制劑

圖源：藥渡數(shù)據(jù)整理

       目前，國際在研賽道上，強(qiáng)生跑得最快，今年2月28日，強(qiáng)生宣布向美國FDA提交了尼拉帕利+醋酸阿比特龍雙作用片劑（DAT）的新藥申請（NDA），用于治療BRCA陽性轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者，如果獲得批準(zhǔn)，這將是美國首 個(gè)獲批用于攜帶BRCA突變mCRPC患者的DAT制劑。而4月18日，CDE官網(wǎng)顯示，強(qiáng)生尼拉帕利醋酸阿比特龍片中國上市申請已獲受理。

       從國內(nèi)企業(yè)來看，進(jìn)展最快的是君實(shí)生物與英派藥業(yè)聯(lián)合開發(fā)的Senaparib。2023年4月11日，君實(shí)生物宣布宣布，其與英派藥業(yè)合作開發(fā)的PARP抑制劑Senaparib（產(chǎn)品代號：JS109/IMP4297）用于國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）Ⅲ-Ⅳ期上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者，對一線含鉑化療達(dá)到完全或部分緩解后維持治療的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、多中心III期臨床研究（FLAMES研究，NCT04169997）已完成方案預(yù)設(shè)的期中分析。獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會(huì)（IDMC）判定研究的主要終點(diǎn)達(dá)到方案預(yù)設(shè)的優(yōu)效界值。君實(shí)生物與英派藥業(yè)將于近期與監(jiān)管部門溝通遞交該藥品的新藥上市申請事宜。

       值得注意的是，目前，阿斯利康也正在開發(fā)下一代PARP抑制劑 AZD5305，有望成為較其他 PARP 抑制劑具有更強(qiáng)療效和安全性的下一代 PARP 抑制劑，且具有作為單一療法和組合療法的多種臨床開發(fā)選擇，AZD5305也被視為奧拉帕利的潛在繼任者。

       毋庸置疑，無論國內(nèi)還是全球范圍內(nèi)，藥企們對于PARP 抑制劑的研發(fā)始終熱情高漲，后勁十足。

       近幾年，PARP已經(jīng)成為了熱門靶點(diǎn)之一，不可否認(rèn)，PARP抑制劑市場潛力無限。根據(jù)未來市場洞察(FMI)，僅2022年，全球PARP抑制劑市場超過55.1億美元，2022-2026年預(yù)測期內(nèi)以11.2%的驚人復(fù)合年增長率增長，2026年需求預(yù)計(jì)將超過84.3億美元。

       未來，隨著齊魯制藥的奧拉帕利仿制藥進(jìn)入銷售，勢必?fù)屨紘鴥?nèi)一部分PARP抑制劑創(chuàng)新藥的市場份額，PARP抑制劑賽道競爭將愈演愈烈。

       參考資料

       1.阿里斯康、百濟(jì)神州、再鼎醫(yī)藥2022年報(bào)

       2.《PARP 抑制劑研發(fā)進(jìn)展》西南證券，2023年2月27日

       3.《賣出13億的「奧拉帕利」，齊魯拿下首仿！原研已從2w降到5千》藥春秋，2023年5月18日