核藥、核醫(yī)學(xué)的興起與挑戰(zhàn)

       大分子、小分子藥物扎堆的年代，誰是下一個藥企必爭之地？或是核素藥物。

       上篇《核藥、核醫(yī)學(xué)發(fā)展簡史——起源》提到，隨著國內(nèi)藥企頻繁入局，核素藥物的研發(fā)熱情被極大點燃，或?qū)⒋蚱莆覈怂幨袌龅碾p寡頭競爭格局。

       而隨著可編程計算機和掃描成像技術(shù)的引入，核素成像更為普及，核醫(yī)學(xué)也隨之飛速發(fā)展。

       本篇將繼續(xù)從核藥、核醫(yī)學(xué)的興起與挑戰(zhàn)談起。

       核藥、核醫(yī)學(xué)的興起

       20世紀前半葉，原子物理學(xué)的大發(fā)展為核醫(yī)學(xué)奠定了堅實的基礎(chǔ)，尤其是原子能委員會（AEC）“利用核能促進人類健康”（原子和平計劃）的提出，進一步促使了放 射性核素在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用。

       核醫(yī)學(xué)的重大發(fā)現(xiàn)，是通過對生物過程、化學(xué)、物理學(xué)和計算機技術(shù)的基本理解的進步而實現(xiàn)的。

       在過去的50年里，核醫(yī)學(xué)在國家實驗室、學(xué)術(shù)界和工業(yè)界的通力合作下迎來了快速發(fā)展：

       研究人員開發(fā)出了生產(chǎn)放 射性核素的核反應(yīng)堆和粒子加速器、合成了可用于成像和治療的放 射性藥物，以及可以檢測在人體內(nèi)積累的放 射性核素所發(fā)出的輻射的儀器。

       核醫(yī)學(xué)的一個重要方面是放射免疫測定(RIA)。但是，隨著不需要大量記錄的熒光抗體技術(shù)被開發(fā)出來后，RIA基本上就從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中消失了。

       自20世紀70年代以來，被納入核醫(yī)學(xué)的主要新程序和材料包括心肌灌注成像、門控血池研究、肝膽成像、氣溶膠通氣研究、標記的白細胞、奧曲肽、甲氧芐胍和甲狀旁腺成像。增長最快的新模式是18F-FDG PET。隨著最近CT的加入，創(chuàng)造出核心的解剖和功能圖像，融合研究已經(jīng)成為一個令人興奮和強大的新的補充程序。

       同一時期，儀器設(shè)備也發(fā)生了巨大的變化。在ABNM成立之初，直角掃描器通常用于成像。γ-相機于1958年獲得專利，并于1961年首次上市，是一個相對簡單的設(shè)備。所有的成像都使用模擬技術(shù)。圖像出現(xiàn)在陰極射線管上，并通過攝影進行記錄。當(dāng)寶麗來(Polaroid Corp.)的即時攝影出現(xiàn)時，它被廣泛使用，通常使用3個鏡頭系統(tǒng)，以3個不同的光圈拍攝圖像。

       伴隨著核醫(yī)學(xué)的發(fā)展，核藥學(xué)逐漸成為專業(yè)藥學(xué)的一個領(lǐng)域，并得到了巨大的發(fā)展。

       該領(lǐng)域的早期領(lǐng)導(dǎo)者包括威廉H布里納和約翰E克里斯蒂安，他們成為20世紀60年代初的第一批核藥學(xué)專家。

       這些核藥學(xué)的先驅(qū)們在1955年的《美國藥典》第十五次修訂版中發(fā)表了第一批放 射性藥物專論。

       到了1975年，美國藥劑師協(xié)會（APhA）承認核藥學(xué)是一個專業(yè)實踐領(lǐng)域。

       核藥、核醫(yī)學(xué)的前沿領(lǐng)域

       核醫(yī)學(xué)的未來取決于幾個領(lǐng)域的授權(quán)技術(shù)的發(fā)展。

       這些技術(shù)包括：經(jīng)濟有效地增加獲得放 射性核素的機會，使化學(xué)過程小型化，從而有可能生產(chǎn)多種不同的放 射性藥物，以滿足臨床前和臨床需求，并提高SPECT、PET和聯(lián)合模式成像的速度和分辨率。

       （1）產(chǎn)生短半衰期放 射性核素的緊湊型設(shè)備

       充分發(fā)揮核醫(yī)學(xué)在推動醫(yī)學(xué)科學(xué)和病人護理方面的潛力的主要障礙之一，是短半衰期（即小于30分鐘）的放 射性核素的可及性有限。

       盡管這些放 射性核素有許多優(yōu)點，但它們的使用決定了成像必須在生產(chǎn)放 射性核素的設(shè)施附近進行。

       目前的供應(yīng)來自幾個主要用于生產(chǎn)氟-18的回旋加速器。這種回旋加速器的初始投資是200萬美元，另外還需要50萬美元的翻新和安裝費用。假設(shè)不需要大修，至少還需要80萬美元來支付每年的運營費用。

       如果開發(fā)出一種低成本、低維護的加速器，例如臺式儀器將會大大降低醫(yī)療成本。

       這種緊湊型發(fā)生器的一些設(shè)計規(guī)格包括：使用現(xiàn)代工程和新目標設(shè)計的微型線性質(zhì)子加速器，將氦-3原子加速到摻有氘的主目標中以產(chǎn)生15MeV質(zhì)子，基于光核的同位素生產(chǎn)，以及激光刺激的質(zhì)子生產(chǎn)；設(shè)計中也要考慮到屏蔽和盡量減少外部輻射。

       （2）納米技術(shù)和微流控技術(shù)

       目前，材料科學(xué)和微流控技術(shù)正在取得顯著的進展，為核醫(yī)學(xué)提供了獨特的機會。

       放 射性化學(xué)生產(chǎn)系統(tǒng)的微型化有可能提高反應(yīng)產(chǎn)量，增加成本效益，并將產(chǎn)品的使用范圍擴大到更多用戶。

       這些較小的設(shè)備與緊湊的放 射性核素發(fā)生器相結(jié)合，可能有助于生產(chǎn)多種放 射性藥物，以滿足研究人員和醫(yī)生的臨床前和臨床需求。

       化學(xué)的小型化將使減少輻射屏蔽要求成為可能，并進一步簡化制備放 射性藥物所需的基礎(chǔ)設(shè)施。

       新的化學(xué)試劑，如聚合物支持的前體，也可用于生產(chǎn)更清潔、更高的特定活性示蹤劑。提高比活性和減少雜質(zhì)將有助于FDA對示蹤劑的批準。

       （3）閃爍體晶體和半導(dǎo)體

       PET和SPECT都依賴于多元素輻射探測器來產(chǎn)生放 射性核素分布的解剖學(xué)圖像。

       通過提高成像中使用的多元素輻射探測器的能量分辨率，可以大大減少對這種散射的檢測。

       這可以通過開發(fā)具有越來越高的輻射探測效率（光電吸收）、短時分辨率、良好的能量分辨率、高亮度和低死區(qū)時間的探測器來實現(xiàn)。

       現(xiàn)在正在開發(fā)下一代快速、高效的閃爍體，以支持國土安全的應(yīng)用，這些閃爍體旨在具有這種探測器特性的組合。

       這些新的探測器材料被納入下一代PET和SPECT設(shè)備后，將大大改善核醫(yī)學(xué)成像。

       （4）聯(lián)合模式成像（PET/CT、PET/MRI和SPECT/CT）

       CT、MRI和PET都能提供正常和病變組織的互補"視圖"，其中PET提供定量的功能信息，MRI和CT掃描提供高分辨率的解剖信息。

       隨著具有高特異性活性的分子靶向放 射性核素的開發(fā)，以及PET的靈敏度和分辨率的提高，使高分辨率、時間性成像成為可能，聯(lián)合模式成像的力量將急劇增加。

       20世紀70年代開發(fā)的用于顯微鏡圖像重建的簡單方法已不足以重建用PET和SPECT拍攝的圖像。圖像是用迭代程序重建的，這些程序考慮到了圖像空間和探測器或投影空間之間的關(guān)系。

       兩者之間的聯(lián)系被稱為系統(tǒng)矩陣。在現(xiàn)代成像技術(shù)中，系統(tǒng)矩陣變得相當(dāng)大。隨著計算技術(shù)的發(fā)展，聯(lián)合模式成像的潛力將得到充分實現(xiàn)，以管理噪音（即增加信號與背景的比率），改善分割、特征識別和多模態(tài)圖像登記。

       核藥、核醫(yī)學(xué)

       實踐和研究的復(fù)雜性

       核醫(yī)學(xué)領(lǐng)域是多學(xué)科的，成功開發(fā)并向患者提供這些可能拯救生命的程序，需要來自放射科、核醫(yī)學(xué)、心臟病學(xué)、腫瘤學(xué)、精 神病學(xué)、傳染病學(xué)、外科和內(nèi)分泌學(xué)等臨床領(lǐng)域的專家與影像專家、工程師、計算機科學(xué)家、物理學(xué)家、化學(xué)家和分子生物學(xué)家合作。

       在過去的50年里，核醫(yī)學(xué)的發(fā)展是廣泛的，未來是光明的。

       然而，為使該領(lǐng)域蓬勃發(fā)展，有一些科學(xué)、監(jiān)管和財政方面的障礙需要解決。

       （1）基礎(chǔ)科學(xué)研究的挑戰(zhàn)

       在過去的50年里，核醫(yī)學(xué)的大多數(shù)重大發(fā)展都是利用了大量的工程和物理科學(xué)基礎(chǔ)設(shè)施，這些基礎(chǔ)設(shè)施是為支持核物理、中子科學(xué)和核能技術(shù)的研究而開發(fā)的，其中包括但不限于核電生產(chǎn)和核推進。

       然而今天，大量核物理研究基礎(chǔ)設(shè)施已經(jīng)大大減少，維持核物理及新領(lǐng)域的研究以推動核醫(yī)學(xué)發(fā)展所需的財政支持已經(jīng)減少，剩下的資金通常是授予小規(guī)模的科學(xué)家團隊，持續(xù)時間很短。

       因此，研究團隊主要集中在短期的原理性驗證實驗上，而不是持續(xù)開發(fā)實用的儀器或放 射性示蹤劑化學(xué)方法。

       這種研究重點的變化極大地阻礙了核醫(yī)學(xué)下一代技術(shù)的發(fā)展，而這些技術(shù)有可能實現(xiàn)更多的個性化醫(yī)療服務(wù)。

       （2）核藥臨床研究的挑戰(zhàn)

       研究人員面臨著新藥研究（IND）申請過程中的監(jiān)管障礙，有限的同位素供應(yīng)，以及放 射性藥物化學(xué)、放 射性藥物學(xué)和圖像采集與解釋方面的專業(yè)知識短缺。

       這些都是將新型成像劑、放射治療劑和設(shè)備推向臨床環(huán)境的障礙。

       （3）核藥監(jiān)管障礙和成本

       監(jiān)管要求給轉(zhuǎn)化研究和臨床調(diào)查帶來了額外的障礙。除了常規(guī)的藥物監(jiān)管，放 射性藥物還面臨額外的審查，有獨特的監(jiān)管和批準途徑。

       有時，這些要求，如廣泛的毒理學(xué)測試，是不可預(yù)測的，造成了相當(dāng)大的財政負擔(dān)，經(jīng)常超出學(xué)術(shù)界研究人員的能力。

       有人擔(dān)心，這些監(jiān)管障礙已經(jīng)阻礙了轉(zhuǎn)化研究。

       小     結(jié)

       核醫(yī)學(xué)是醫(yī)學(xué)中最 具活力的領(lǐng)域之一，為癌癥和心血管疾病提供了新的和更有效的治療方法。

       加速器工程、計算機科學(xué)、材料科學(xué)、化學(xué)和納米技術(shù)的新發(fā)展表明，未來可以制造出新一代的核醫(yī)學(xué)儀器和放 射性藥物，它們將更便宜、更廣泛和更精確。

       盡管面臨諸多挑戰(zhàn)，但通過為新藥上市提供更有效和更低成本的策略、提高對異常生理狀況的理解、投資放 射性核素生產(chǎn)的基礎(chǔ)設(shè)施、培訓(xùn)和培養(yǎng)下一代核醫(yī)學(xué)研究人員、技術(shù)人員和臨床醫(yī)生以及制定一個能夠維持核醫(yī)學(xué)研究的計劃，我們都將收獲更好的醫(yī)療保健。

       參考文獻：

       National Research Council(US)and Institute of Medicine(US)Committee on State of the Science of Nuclear Medicine.Advancing Nuclear Medicine Through Innovation.Washington(DC):National Academies Press(US);2007.2,Nuclear Medicine.Available from:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK11471/