現(xiàn)實版阿凡達！類器官技術(shù)，如何將「替身」試藥變?yōu)楝F(xiàn)實？

熱門推薦：新藥研發(fā) , 器官芯片 , 類器官 ,

作者：費翔來源：藥智網(wǎng)

2023-05-19

目前，全球存在七千多種罕見疾病，但由于缺乏動物模型，正在積極研究的只有約四百種。隨著類器官及其芯片技術(shù)的出現(xiàn)，有望取代臨床前動物模型，能對已擁有臨床安全數(shù)據(jù)的“老藥”進行評估，為支持新適應(yīng)癥提供療效證據(jù)。

電影《阿凡達》里，人類為取得潘多拉星球的資源，以人類與納美人（潘多拉星球土著）的DNA混血，培養(yǎng)出身高近3米的阿凡達，受人類意識控制，被派往潘多拉星球做臥底。

導演卡梅隆以十年磨一劍的精神，為大眾奉上了視覺盛宴，與奇妙的科幻世界。

殊不知，曾經(jīng)經(jīng)典科幻電影里的炫酷，正慢慢被科學家變成現(xiàn)實：孜孜不倦的科學家們，正打造現(xiàn)實版阿凡達“替身”，完成體外試藥，以加速藥物研發(fā)進程。

這就是類器官技術(shù)。

從類器官到類器官芯片，體外“阿凡達”助力新藥研發(fā)，正在成為現(xiàn)實。

缺乏動物模型，

催生類器官技術(shù)

目前，全球存在七千多種罕見疾病，但由于缺乏動物模型，正在積極研究的只有約四百種。

隨著類器官及其芯片技術(shù)的出現(xiàn)，有望取代臨床前動物模型，能對已擁有臨床安全數(shù)據(jù)的“老藥”進行評估，為支持新適應(yīng)癥提供療效證據(jù)。

類器官是通過提取干細胞，并在一個特定的環(huán)境中生長，模仿它們要模擬的器官條件而產(chǎn)生的，在允許細胞自我組織并發(fā)展后，成類似器官的三維結(jié)構(gòu)。

目前，該技術(shù)已被開發(fā)用于各種器官，包括腸道、肝臟、腎臟和大腦，已被用于研究這些器官的發(fā)展，以及疾病對其的影響。

類器官的培養(yǎng)

圖1 類器官的培養(yǎng)

圖片來源：參考論文7

類器官芯片則不同，是一種模擬人體器官功能的微型生物反應(yīng)器，可以用于藥物篩選、毒理學研究和疾病模型構(gòu)建等領(lǐng)域。

1907年，貝克卡羅來納大學教授威爾遜發(fā)現(xiàn)，機械分離的海綿細胞可以重新組裝并自組織成具有正常功能的新海綿生物。他的研究成果發(fā)表于1910年，成為最早的“類器官”概念的原型。

此后，干細胞技術(shù)的快速發(fā)展，為類器官研究帶來了關(guān)鍵機遇。

荷蘭的Hans Clevers團隊，于2009年在體外將腸道干細胞，培養(yǎng)成為“迷你腸道”結(jié)構(gòu)，即“類器官”，這是生命科學及醫(yī)學研究領(lǐng)域的里程碑式突破。

2022年2月，類器官芯片在臨床前研究的應(yīng)用已經(jīng)達到了一個新的里程碑：FDA首次完全基于在人類器官芯片研究中獲得的臨床前療效數(shù)據(jù)，與已有的安全性數(shù)據(jù)相結(jié)合，批準了賽諾菲補體C1s蛋白靶向抗體藥物Sutimlimab。

下圖是使用3D打印技術(shù)以及塑料材料制造的不同類型的器官芯片。這些芯片的設(shè)計和結(jié)構(gòu)，可以模擬人體器官的特定功能和機械變形，具有廣泛的應(yīng)用潛力，可用于疾病建模、藥物開發(fā)、組織再生等領(lǐng)域。

類器官芯片

圖2 類器官芯片

圖片來源：參考資料文7整理

另外，腫瘤精準醫(yī)療檢測技術(shù)，主要包括3D腫瘤類器官模型技術(shù)、基因檢測法和PDX（小鼠）模型（人源腫瘤異種移植）。

其中，3D腫瘤類器官模型技術(shù)和PDX模型，是從患者的腫瘤組織建立活的腫瘤模型，屬于功能性檢測技術(shù)。

由于腫瘤的生物學復(fù)雜性，功能性檢測對臨床用藥的準確性要高于基因測序。

表1 腫瘤精準醫(yī)療檢測技術(shù)對比

腫瘤精準醫(yī)療檢測技術(shù)對比

資料來源：嘉士騰生物官網(wǎng)

賽道風起，

全球主要玩家分析

據(jù)第一財經(jīng)報道，類器官與器官芯片技術(shù)或?qū)⒏淖儺斚滦袠I(yè)的發(fā)展秩序。

2019年，北美類器官市場達到2.9億美元，預(yù)計將在2027年達到14億美元，年復(fù)合增速將超過21.7%；Allied Market Research則分析，器官芯片市場在2020年價值1.03億美元，預(yù)計到2030年價值將達16億美元，年復(fù)合增速約為31%。

全球類器官與其器官芯片行業(yè)的主要商業(yè)模式，包括產(chǎn)品直銷、服務(wù)，行業(yè)業(yè)務(wù)模式則將涵蓋精密儀器設(shè)備、CRO（醫(yī)藥研發(fā)合同外包服務(wù)機構(gòu)）以及Biotech（生物科技企業(yè)）。

此外，該領(lǐng)域內(nèi)，有80%企業(yè)仍集中在產(chǎn)業(yè)鏈上游，包括為行業(yè)提供類器官及器官芯片自動化、高通量操作儀器、芯片制造、成像設(shè)備等，以及培養(yǎng)板、試劑盒、水凝膠、納米纖維、基質(zhì)膠、合成支架、蛋白和專用耗材等。

以筆者所在的韓國為例，很多新藥研發(fā)項目的活性評價已開始采用類器官實驗，合作實驗室會從韓國細胞銀行訂購類器官用于活性評價。

筆者調(diào)查了國外類器官代表企業(yè)整理如下：

表2 國外類器官代表企業(yè)

國外類器官代表企業(yè)

這些公司各自專注于類器官技術(shù)的不同方面。例如，STEMCELL Technologies Inc.專注于開發(fā)器官生成產(chǎn)品，而Hubrecht Organoid Technology則專注于開發(fā)類器官試劑盒和試劑。

Definigen公司專注于開發(fā)一個基于類器官的藥物發(fā)現(xiàn)平臺，而Cellesce有限公司則專注于開發(fā)基于類器官的疾病模型。

Tishcon公司專注于開發(fā)一個基于類器官的再生醫(yī)學平臺，OcellO B.V.專注于開發(fā)基于類器官的眼部疾病模型。

此外，包括艾伯維、默克、諾華在內(nèi)的20多家TOP制藥公司，共同成立了非營利組織IQ聯(lián)盟（Innovation and Quality Consortium），致力于推動類器官芯片的標準化應(yīng)用，加速藥物研發(fā)進程。

針對肝、腎、肺等模型，已經(jīng)發(fā)布了一系列行業(yè)標準。

人體器官芯片化生物科技公司產(chǎn)品示意圖

圖3 人體器官芯片化生物科技公司產(chǎn)品示意圖

圖片來源：Emulate Inc官網(wǎng)截圖

國內(nèi)方面，恒瑞醫(yī)藥、百濟神州等藥企均已將類器官技術(shù)應(yīng)用到新藥研發(fā)中；同時，從2018年開始，國內(nèi)類器官公司相繼成立，嘉士騰生物、丹望醫(yī)療、大橡科技等諸多類器官企業(yè)在近幾年不斷涌現(xiàn)。

• 重慶嘉士騰生物

具備自主創(chuàng)新的腫瘤類器官培養(yǎng)、類器官庫建立、高通量藥物敏感性分析等多項創(chuàng)新性核心技術(shù)，能夠通過領(lǐng)先的腫瘤類器官藥物敏感性分析服務(wù)，評估多種抗腫瘤藥物對個體化腫瘤的作用效果，提供精準醫(yī)療咨詢服務(wù)。

同時，幫助腫瘤創(chuàng)新藥研發(fā)企業(yè)與機構(gòu)設(shè)計最貼近患者的藥效模型，科學設(shè)計新藥開發(fā)路徑與臨床試驗方案。

嘉士騰生物服務(wù)項目

圖4 嘉士騰生物服務(wù)項目

圖片來源：嘉士騰官網(wǎng)

•? 上海丹望醫(yī)療

將最新的再生醫(yī)學類器官技術(shù)臨床轉(zhuǎn)化，應(yīng)用于疾病的診療、新藥篩選、腫瘤標志物開發(fā)與鑒定，努力為臨床提供個性化治療的新技術(shù)，為新藥研發(fā)提供精準、高效、優(yōu)質(zhì)的類器官模型。

已建立肺、胰腺、乳腺、胃、腸、肝等多個人體器官組織的類器官培養(yǎng)體系。國際類器官領(lǐng)域的鼻祖Hans Clevers院士曾以聯(lián)合創(chuàng)始人和首席顧問科學家身份加盟丹望醫(yī)療。

•? 北京大橡科技

致力于推動和引領(lǐng)類器官芯片在新藥研發(fā)、疾病建模和個體化精準醫(yī)療等領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用。

據(jù)媒體報道，大橡科技自研類器官芯片實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化，獲近億元Pre-B輪融資。安可芯?，作為腫瘤患者的“體外阿凡達替身”，幫助患者篩選敏感的抗癌藥物，為臨床醫(yī)生制定腫瘤個體精準用藥方案提供科學依據(jù)。

除了以上三家企業(yè)，2016年到2021年間，國內(nèi)成立了超過14家類器官相關(guān)的公司，落地北京、重慶、廣州、上海、蘇州和杭州等城市。

類器官產(chǎn)業(yè)

局限性和解決方向

從技術(shù)層面看，與傳統(tǒng)的細胞培養(yǎng)物相比，類器官有許多優(yōu)勢。

它們更復(fù)雜，可以更好地模仿它們所模擬的器官的功能。這使得它們在研究疾病和開發(fā)新藥物方面更加有用。

然而，類器官現(xiàn)階段也有一些外局限性，例如類器官成熟度和功能水平仍然有限。

盡管類器官可以復(fù)制體內(nèi)組織的許多方面，但它們并不像實際器官那樣完全發(fā)育或發(fā)揮功能。在將類器官用于研究或醫(yī)療目的時，必須考慮這一局限性，因為它們的能力可能無法完全反映相應(yīng)的體內(nèi)組織的能力。

另外，類器官無法完全消除異質(zhì)性。這是因為用于制造類器官的細胞通常來自不同的來源，可能存在無法完全控制的固有差異。

除此之外，類器官體系建立中細節(jié)外基質(zhì)（ECM）成分的仍需優(yōu)化。ECM被用作支架，支撐細胞生長和分解，模擬人組織結(jié)構(gòu)和功能的三次維結(jié)構(gòu)。研究人員已經(jīng)開發(fā)出修改ECM的技術(shù)，包括修改ECM蛋白的類型或濃度，向ECM中添加生命長因子或其他信息分，或改變ECM支撐架的物理特性。優(yōu)化ECM成分的目標是克服當前類器官工藝方法的局限性。

類器官的局限和解決方案對比