“骨質疏松”治療新時代：從理念到產品的重啟

       在老年人身上，通常存在這樣一個謎團：

       一開始，可能只有腰部有輕微疼痛的癥狀；但隨后，病情逐步加重，疼痛越來越難以忍受。不得已，老年人去醫(yī)院尋找答案。結果讓人迷惑：

       腰椎骨折。

       令人迷惑的點在于，老年人并未從事體力活，也未出現(xiàn)嚴重的磕碰。那么，骨折又是怎么發(fā)生的呢？

       答案讓人意外：骨質疏松。

       原來，隨著年齡的增長，骨質逐漸疏松，變得越來越脆弱。原本能夠承受100斤以上的腰椎，如今可能因為一個“踉蹌”就會發(fā)生骨折。

       骨質疏松并不直接致命，但卻會引發(fā)骨折等極為嚴重的后果。一直以來，骨折都是老年人的“殺手”之一。也正因此，對于骨質疏松，我們不得不防。

       在20世紀30年代以前，人們認為骨質疏松是無藥可救的。當時的主流觀點是，骨質疏松作為正常的衰老現(xiàn)象，似乎是不可逆的。

       然而，事實證明，這一觀點并不準確。20世紀末期，人類對于骨質疏松的認識逐步提高，新型療法持續(xù)更迭。得益于此，年銷售額超10億美元的重磅炸 彈不斷涌現(xiàn)。

       如今，骨質疏松治療的探索還將繼續(xù)。

       在這場攻堅戰(zhàn)中，國內企業(yè)也將扮演重要角色。當前，以創(chuàng)勝集團為首的藥企，正加速引領國內骨質疏松治療進入新時代。

       沉默的殺手，嚴峻的挑戰(zhàn)

       如果用一句話概括骨質疏松癥，“沉默的殺手，嚴峻的挑戰(zhàn)”最恰當不過。

       “沉默”在于，你無法通過主觀臆斷知曉其存在，直到它并發(fā)常見的骨折。自此，挑戰(zhàn)緊隨而至，骨折不僅可能致殘，極度影響患者的生活質量，更可能導致死亡。

       根據國際骨質疏松癥基金會數(shù)據，每年有超過890萬例骨折，是由骨質疏松癥引起的。這意味著，每3秒鐘全球就會發(fā)生一次骨質疏松性骨折。

       老年人是高危群體。有數(shù)據顯示，在全球范圍內，50歲以上的群體中，大約三分之一的女性、五分之一的男性都會經歷骨質疏松性骨折。

       而骨折的后果，通常在老年人中更為嚴重：

       因為所有低創(chuàng)傷性骨折，都可能增加死亡風險。

       一項在法國開展的研究數(shù)據顯示，55歲以上的髖部骨折患者中，大約23.5%的群體會在一年內因為各種并發(fā)癥死亡。在這個統(tǒng)計中，男性老人一年內死亡率更高，達到了32.9%。

       在我國，骨質疏松癥帶來的危害也不容小覷。

       一項在國內開展的數(shù)萬人研究顯示，40歲或以上成年人中，男性骨質疏松癥的患病率為5.0%，女性為20.6%。

       實際上，在我國，骨質疏松導致的骨折，也正在成為老年人重要的殺手。

       一項針對我國骨質疏松癥的流行病學研究的數(shù)據顯示：

       骨質疏松導致的髖部骨折，第一年的殘疾率高達50%，死亡率高達15%-33%。更糟糕的是，大約28%的女性和37.5%的男性在第2年死亡。

       觸目驚心的數(shù)字，未來或許還將繼續(xù)增長。

       一方面，是因為診斷技術的改進和對疾病的認識提高。醫(yī)療環(huán)境向好，患者治療意識提升、醫(yī)療診斷水平增加，骨質疏松患者的就診、確診數(shù)量會隨之增長。

       另一方面，老齡化趨勢更會造成骨質疏松發(fā)病率的提升。原因在于兩點，其一，隨著年齡的增長，男女身體內性激素水平的下降，將會導致骨質疏松的發(fā)生；其二，年齡增長帶來各種自身免疫等疾病的發(fā)生，這些疾病本身以及治療過程都有可能促進骨質疏松的發(fā)生。

       顯而易見，龐大的需要治療的患者群體，不得不引起我們重視。

       預防治療為先，等待一個新希望

       幸運的是，隨著技術的進步，醫(yī)學界對于骨質疏松的發(fā)病機制已十分清晰。

       與我們人體大部分組織一樣，骨骼也會“新陳代謝”，循環(huán)“更新與修復”的過程。在細胞層面，骨骼細胞新陳代謝的關鍵角色是“破骨細胞”、“成骨細胞”：

       破骨細胞負責吸收舊骨，然后刺激成骨細胞產生膠原蛋白并形成新骨。

       簡單來說，骨骼的新陳代謝是破骨細胞與成骨細胞協(xié)調的過程。而導致骨質疏松的病因，則是兩大細胞協(xié)調過程的失和。

       一旦破骨細胞的工作效率，大幅高于成骨細胞，人體內的骨細胞“供不應求”，從而造成骨質疏松的結果。

       得益于明確的發(fā)病機制，針對骨質疏松患者的藥物已經較多，均為對癥下藥，核心思路是抑制破骨細胞或者是刺激成骨細胞。

       由于龐大的治療需求，骨質疏松治療領域重磅炸 彈頻出。

       例如，在針對破骨細胞的療法中，抑制破骨細胞形成的地舒單抗Prolia，2022年銷售額達到36.28億美元。當前，Prolia銷售額還在持續(xù)增長，未來有望不斷刷新銷售記錄。

       但實際上，Prolia不會是骨質疏松治療的天花板，因為針對該疾病治療的探索并未到終點。

       一方面，現(xiàn)有療法受到治療效果、安全性、依從性等諸多因此限制。比如，刺激成骨細胞的療法因為治療效果和安全性問題，一直并非首選，占據主導地位的是抑制破骨細胞的療法。

       但抑制破骨細胞的療法，包括雙膦酸鹽等，也會受到副作用等影響，導致患者的依從性較低，持續(xù)治療意愿較差。

       另一方面，不管是單純的抑制破骨細胞，還是刺激成骨細胞，都非長期治療的最 佳治療選擇。

       單純的抑制破骨細胞，只能在一定程度上增加骨密度。因為，破骨細胞數(shù)量的減少，也會損害成骨細胞。這導致，治療效果與時間反比：時間越長，效果持續(xù)打折扣。

       更重要的一點是，如果患者最初的骨密度本身就很低，那么抑制破骨細胞可能根本無法達到預防骨折的目的。

       而單純的刺激成骨細胞，雖然能夠增加骨細胞的增殖；但也會間接刺激破骨細胞，加速骨細胞的“凋零”。刺激成骨細胞療法的治療效果，也會隨時間推移而減弱。

       看到這里，你或許會感到疑惑：問題如此棘手，骨質疏松又該如何治療呢？

       雙管齊下，開啟治療新時代

       答案是，“雙管齊下”：限制破骨細胞的同時，刺激成骨細胞，達到雙效治療的效果。

       安進的Romosozumab就是這樣一款創(chuàng)新藥。

       Romosozumab是一款作用于硬骨素的抗體，通過中和硬骨素，維持了正常wnt信號通路，保持體內有足夠的破骨細胞抑制因子去中和破骨細胞分化因子，維持骨穩(wěn)定。

       可以看到，雖然Romosozumab作用于硬骨素，但是最終也是通過RANKL/RANK/OPG信號通路來調節(jié)骨密度，以雙管齊下的方式達到均衡。

       在療效方面，Romosozumab展現(xiàn)了超過地舒單抗的實力。不過，因為心腦血管的安全性問題，上市過程幾經波折。

       但即便如此，Romosozumab上市后的銷售額依然逐年增長，2022年已超7億美元，成為下一個重磅炸 彈是必然。

       Romosozumab的表現(xiàn)，將鼓舞更多藥企在這一方向突圍。可以肯定的一點是，國內企業(yè)也會是該領域的有力角逐者。

       實際上，早在2019年，創(chuàng)勝集團就引進了禮來的潛力雙靶標機制的抗硬骨素抗體TST002 (Blosozumab)。

       TST002具有增強骨合成代謝和抗骨吸收的雙重作用，具有快速提升骨骼密度和增加骨骼強度的潛力。

       在海外臨床中，TST002已展現(xiàn)突出的治療效果和安全性，國內也延續(xù)了這一趨勢。日前，創(chuàng)勝集團公布的TST002治療中國骨密度降低患者的I期臨床數(shù)據，為我們展示了這一點。

       具體來看，該一期臨床分為5個組別，包括200、400、800或1200mg TST002劑量組及安慰劑組。

       在安全性方面，TST002表現(xiàn)良好，所有劑量組的整體安全性和耐受性良好。

       根據創(chuàng)勝集團口徑，臨床試驗中沒有出現(xiàn)劑量限制毒 性、嚴重不良事件、導致劑量調整或死亡的不良事件報告。

       并且，TST002所有不良事件均為短暫性事件。這意味著，一旦治療效果獲得監(jiān)管認可，其在后續(xù)上市的過程并不會遇到太大阻礙。

       而在治療效果層面，TST002更是展現(xiàn)了良好潛力。

       接受單劑量TST002治療后第85天，所有劑量組的患者均顯示出具有臨床意義的腰椎骨密度增加，較基線平均增加3.52%—5.94%，都超過最小顯著差異(2.77%)。相比之下，安慰劑組的腰椎骨密度則只增加了0.3%。

       當然，與安慰劑做比較并不足以窺探TST002的實力，與地舒單抗臨床數(shù)據的對比或許更能窺探其潛力。

       如下圖所示，接受地舒單抗治療一年后，患者的腰椎骨密度增幅為5.4%。

       也就是說，相比于地舒單抗，TST002不僅具有起效更快的特點，且一針治療的效果等同于地舒單抗治療一年的效果。

       這些結果無疑表明，TST002具有治療骨質疏松癥的良好潛力。

       長期攻堅戰(zhàn)，期待更多國內藥企突圍

       在國內骨質疏松治療領域，TST002大概率將成為“變革者”。

       TST002能為國內患者帶來的，不僅是治療效果等維度的改善，更包括依從性、可負擔性的提高。

       出色的1期臨床數(shù)據表明，TST002具有2-3個月給藥一次的潛力。創(chuàng)勝集團也是看到了這點，表示將會在接下來的2期臨床中探索長間隔的給藥頻率。

       這意味著，TST002有望解決骨質疏松癥患者長期存在的依從性問題。Romosozumab單抗當前在國內開展的臨床，給藥頻率為每月一次。雖然頻率已經有所降低，但一年依然需要給藥12次；而TST002有望將年給藥頻次降低到4—6次，甚至更低。

       與此同時，TST002更大的意義在于，能夠顯著降低患者的負擔。

       Romosozumab作為進口藥物，定價需要綜合全球定位，通常來說不會太低。這一點，不管是過去的K藥、O藥，還是當前的DS8201，都是如此。

       在美國，Romosozumab年治療費用為2.19萬美元，折合人民幣近15萬元。很顯然，這對于國內患者來說，會是一個較大的負擔。

       相比之下，國產創(chuàng)新藥因為本土產業(yè)化等優(yōu)勢，定價通常會更加友好。但更重要的是，創(chuàng)勝集團突出的產業(yè)化能力，有望進一步降低TST002的生產成本。

       創(chuàng)勝集團子公司奕安濟世在2018年就開始從事CDMO業(yè)務，長年累月深耕已形成一定的技術優(yōu)勢，高度一體化連續(xù)流生物工藝全球領先。

       得益于先進、高度一體的連續(xù)流生物工藝、改進的細胞株表達系統(tǒng)等綜合優(yōu)勢，奕安濟世能夠實現(xiàn)7g／L的最 佳產能。創(chuàng)勝集團的TST001因此產能提高了8倍以上。

       在效率提高的同時，奕安濟世還通過采用自主品牌培養(yǎng)基等一系列供應商本土化的措施，實現(xiàn)了成本方面的優(yōu)化。

       這意味著，創(chuàng)勝集團有望在保證自身利潤率的同時，以契合國民負擔水準的價格提供高質量的TST002，盡量上惠及國內骨質疏松的患者。

       若TST002最終在國內獲批上市，這將是我國骨質疏松癥的新突破。其不僅有助于改善患者的治療結局和生活質量，也將改寫治療格局。

       當然，入局骨質疏松創(chuàng)新藥研發(fā)的不止創(chuàng)勝集團。期待更多的國內創(chuàng)新藥企，堅持以患者臨床為導向，給國內患者帶來更多治療新選擇，使他們能夠告別“脆弱”的過去。