重金交易頻發(fā)，MNC發(fā)起“ADC進(jìn)貨潮”

       5月12日，禮新醫(yī)藥宣布與阿斯利康就LM-305項(xiàng)目達(dá)成全球獨(dú)家授權(quán)協(xié)議。根據(jù)協(xié)議條款，阿斯利康將獲得LM-305的研究、開發(fā)和商業(yè)化的獨(dú)家全球許可；禮新醫(yī)藥將有資格獲得包括首付款在內(nèi)共計(jì)5500萬(wàn)美元的近期付款，以及最高達(dá)5.45億美元的潛在開發(fā)和商業(yè)里程碑付款，外加基于全球年度凈銷售額的梯度銷售分成。這是繼去年5月以11億美元將CLDN 18.2 ADC授權(quán)給Turning Point（被BMS收購(gòu)）后，禮新醫(yī)藥達(dá)成的第二筆創(chuàng)新藥海外license out交易。

       無(wú)獨(dú)有偶，5月8日，百力司康宣布與衛(wèi)材就BB-1701達(dá)成合作協(xié)議。根據(jù)協(xié)議條款，百力司康和衛(wèi)材將就BB-1701進(jìn)行共同開發(fā)。如衛(wèi)材行使BB-1701戰(zhàn)略合作的選擇權(quán)，百力司康會(huì)獲得相應(yīng)的行權(quán)付款，同時(shí)將獲得總計(jì)高達(dá)20億美元的開發(fā)與商業(yè)化里程碑等款項(xiàng)，衛(wèi)材會(huì)獲得BB-1701的全球（除大中華區(qū)外）開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益。

       今年以來(lái)，中國(guó)的ADC藥物似乎正在成為MNC間競(jìng)爭(zhēng)的利器，吸引著全球MNC前來(lái)“進(jìn)貨”。

       LM-305：靶向GPRC5D的潛在FIC ADC

       LM-305是一種靶向GPRC5D的潛在“first in class”ADC藥物，由抗GPRC5D單克隆抗體、蛋白酶可降解連接子和細(xì)胞毒素載荷單甲基奧瑞他汀E (MMAE) 組成。

       GPRC5D是G蛋白偶聯(lián)受體家族C組5成員D，在多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞中特異性高表達(dá)，但幾乎不在正常組織上表達(dá)。目前，同靶點(diǎn)藥物多為CAR-T療法或雙抗藥物，LM-305是該靶點(diǎn)唯一一款A(yù)DC。因此，雖然該產(chǎn)品目前處于臨床前階段，但依然引起了阿斯利康的關(guān)注。

       LM-305是禮新醫(yī)藥在一年內(nèi)完成的第二筆海外license out交易。去年5月，禮新醫(yī)藥與美國(guó)Turning Point公司就CLDN 18.2 ADC藥物L(fēng)M-302達(dá)成總價(jià)值11億美元的license out交易，拉開了中國(guó)CLDN 18.2相關(guān)新藥資產(chǎn)出海的大幕。此次與阿斯利康達(dá)成海外授權(quán)協(xié)議，讓禮新醫(yī)藥再度成為業(yè)界關(guān)注的焦點(diǎn)。

       擁擠的HER2 ADC，為何交易不斷？

       HER2，即人表皮生長(zhǎng) 因子受體2，是一種由ErbB基因編碼的酪氨酸激酶受體膜糖蛋白，屬于人表皮生長(zhǎng) 因子受體（HER）家族。HER蛋白家族由EGFR （ERBB1/HER1）、HER2（ERBB2）、HER3（ERBB3）和 HER4（ERBB4）四個(gè)高度同源的蛋白成員組成，控制細(xì)胞生長(zhǎng)、分化和遷移。

       研究發(fā)現(xiàn)，HER家族與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，其中HER2異常表達(dá)是多種腫瘤發(fā)生發(fā)展的主要原因。HER2胞外域沒有已知的配體，通過(guò)形成同源或異源二聚體而被激活。二聚體導(dǎo)致細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域中的酪氨酸激酶殘基磷酸化，從而激活磷脂酰肌醇三磷酸激酶（PI3K）和絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）等信號(hào)通路，導(dǎo)致細(xì)胞周期進(jìn)展、細(xì)胞分化和增殖等。由于HER2在各種正常組織中的表達(dá)低，但可透過(guò)腫瘤細(xì)胞的過(guò)度表達(dá)得到異常激活，促進(jìn)異常生長(zhǎng)和存活，引起乳腺癌、胃癌、非小細(xì)胞肺癌等腫瘤的發(fā)展。因此，HER2一直是腫瘤領(lǐng)域研究熱點(diǎn)。

       HER2作用機(jī)制

來(lái)源：Evolving standards of care and new challenges in the management of HER2‐positive breast cancer

       在ADC賽道，HER2更是最卷靶點(diǎn)之一。盡管有DS-8201這一“巨無(wú)霸”的存在，但布局HER2 ADC的企業(yè)仍不在少數(shù)，而且國(guó)產(chǎn)HER2 ADC的出海也比較頻繁。

       今年4月，映恩生物將其HER2 ADC license out給BioNTech后，僅過(guò)去一個(gè)月時(shí)間，百力司康與衛(wèi)材就HER2 ADC藥物BB-1701簽訂合作協(xié)議，而且開發(fā)與商業(yè)化里程碑付款總計(jì)高達(dá)20億美元。那么，BB-1701有何獨(dú)到之處，讓衛(wèi)材在群狼環(huán)伺的HER2 ADC研發(fā)環(huán)境下，依然高價(jià)license in？

       從結(jié)構(gòu)上看，ADC由靶向特異性抗原的重組單克隆抗體（mAb）通過(guò)連接子（linker）與細(xì)胞毒 性小分子藥物（payload）相偶聯(lián)而成。BB-1701與大多數(shù)ADC不同的是其在payload上的選擇。目前，大部分HER2 ADC使用的payload都是微管蛋白抑制劑MMAE、MMAF、DM1、DM4、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑Dxd等，而BB-1701不一樣，它使用的是衛(wèi)材研發(fā)的eribulin（艾日布林）。這是一種特殊的微管抑制劑，它對(duì)紫杉耐藥后的患者依然有效，并且，除直接殺傷癌細(xì)胞，艾日布林還能對(duì)腫瘤微環(huán)境進(jìn)行改造，可以增強(qiáng)ADC的“旁觀者效應(yīng)”，即穿透細(xì)胞膜，殺死周圍的腫瘤細(xì)胞。

       臨床前研究表明，BB-1701具有顯著的腫瘤抑制效果，而且在對(duì)T-DM1或D-8201不敏感的模型中也表現(xiàn)出有效的腫瘤抑制作用。由此可見，即便HER2 ADC賽道內(nèi)卷如此激烈，但只要藥物具有差異化設(shè)計(jì)，療效可期，依然值得MNC重金下注。

       國(guó)產(chǎn)ADC成創(chuàng)新藥出海新標(biāo)簽

       事實(shí)上，早在20世紀(jì)初，學(xué)者Paul Ehrlich就首次提出了ADC的概念。ADC藥物結(jié)合了靶向療法和化療療法的優(yōu)勢(shì)，既可降低小分子細(xì)胞毒素的毒副作用，又可提高藥物療效，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療，因此ADC又有“魔法子 彈”之稱。

       2000年，首 款A(yù)DC藥物Mylotarg獲FDA批準(zhǔn)上市，卻因嚴(yán)重肝毒 性反應(yīng)和無(wú)明顯生存獲益于2010年被撤市，2017年9月，Mylotarg再度獲FDA批準(zhǔn)上市。此后經(jīng)歷了10年的沉寂期，到2011年第二款A(yù)DC藥物Adcetris獲批；2019年，ADC藥物開始進(jìn)入爆發(fā)期。截至目前，全球一共有14款A(yù)DC藥物獲批上市(去除ADC生物類似藥)，涉及靶點(diǎn)10余個(gè)，適應(yīng)癥涵蓋實(shí)體瘤和血液瘤。

       ADC藥物發(fā)展史

來(lái)源：Drug Discovery Today

       在ADC領(lǐng)域，目前中國(guó)藥企發(fā)展迅速，與跨國(guó)藥企齊頭并進(jìn)，部分產(chǎn)品研發(fā)領(lǐng)先全球，因而受到跨國(guó)制藥巨頭的青睞。2023年至今，不到半年的時(shí)間，已有10款中國(guó)藥企的ADC藥物成功出海，在國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥出海紛紛遇阻的當(dāng)下，ADC藥物異軍突起。

       2023年國(guó)產(chǎn)ADC許可情況

來(lái)源：公開資料

       如今隨著payload、linker以及偶聯(lián)技術(shù)的發(fā)展和成熟，ADC技術(shù)平臺(tái)經(jīng)過(guò)多次迭代，其安全性、有效性大大增加。有數(shù)據(jù)分析，到2030年，全球ADC藥物市場(chǎng)容量將突破150億美元。因此，ADC領(lǐng)域已成為各大藥企必爭(zhēng)之地。中國(guó)藥企在ADC領(lǐng)域研發(fā)進(jìn)展領(lǐng)先全球，因此，MNC紛紛把眼光轉(zhuǎn)向中國(guó)，競(jìng)逐國(guó)產(chǎn)ADC創(chuàng)新產(chǎn)品。不過(guò)，由于國(guó)內(nèi)ADC領(lǐng)域研發(fā)熱情高漲，目前也出現(xiàn)了賽道內(nèi)卷現(xiàn)象。未來(lái)管線的差異化布局和對(duì)創(chuàng)新靶點(diǎn)的探索能力將決定產(chǎn)品的商業(yè)化前景?？傊?，在ADC迎來(lái)黃金發(fā)展期的同時(shí)，并購(gòu)與合作將成為該領(lǐng)域的新趨勢(shì)。

       參考來(lái)源

       1.《6億美元：禮新醫(yī)藥GPRC5D ADC授權(quán)給阿斯利康》，醫(yī)藥筆記，2023-05-13；

       2. 《百力司康與衛(wèi)材就BB-1701達(dá)成具有戰(zhàn)略合作選擇權(quán)的臨床試驗(yàn)合作協(xié)議》，百力司康，2023-05-08；

       3. Antibody drug conjugate:the “biological missile” for targeted cancer therapy. Signal Transduction and Targeted Therapy (2022) 7:93；

       4. 《風(fēng)起產(chǎn)業(yè)新藍(lán)海，ADC 藥物步入黃金時(shí)代》，華安證券，2022-06-21.