糖尿病+肥胖撐起的$3800億市值，諾和諾德研發(fā)管線梳理

       近日，諾和諾德發(fā)布了2023年一季報(bào)，銷售額按照固定匯率(CER,下同)增長(zhǎng)25%至534億丹麥克朗，利潤(rùn)增長(zhǎng)28%至250億丹麥克朗。

       諾和諾德產(chǎn)品主要集中在糖尿病、肥胖、罕見(jiàn)病三大業(yè)務(wù)板塊，根據(jù)一季報(bào)諾和諾德業(yè)績(jī)主要靠GLP-1產(chǎn)品在糖尿病領(lǐng)域和肥胖業(yè)務(wù)領(lǐng)域推動(dòng)，兩者分別增長(zhǎng)50%和124%，其中肥胖業(yè)務(wù)在北美實(shí)現(xiàn)增長(zhǎng)156%。

       胰島素業(yè)務(wù)在全球胰島素市場(chǎng)增長(zhǎng)普遍承壓，胰島素收入下滑11%，主要是胰島素價(jià)格下降所致。根據(jù)諾和諾德年報(bào)統(tǒng)計(jì)，2022年諾和諾德在美國(guó)的實(shí)際支付價(jià)格較2019年下降48%。另外在2021年中國(guó)第六批胰島素專項(xiàng)集采中，諾和諾德胰島素中標(biāo)產(chǎn)品均降價(jià)40%左右，該中標(biāo)價(jià)格在2022年5月已經(jīng)開(kāi)始執(zhí)行。

       圖1各業(yè)務(wù)領(lǐng)域增長(zhǎng)情況

       圖片來(lái)源：諾和諾德第一季度報(bào)

       糖尿病、肥胖、罕見(jiàn)病三個(gè)業(yè)務(wù)板塊

       糖尿病領(lǐng)域

       諾和諾德胰島素業(yè)務(wù)雖然承壓但是整體糖尿病市場(chǎng)仍然增長(zhǎng)1.7%達(dá)到32.2%，實(shí)現(xiàn)總營(yíng)收409.5億丹麥克朗。

       圖2 諾和諾德產(chǎn)品營(yíng)收概覽

       圖片來(lái)源：諾和諾德第一季度報(bào)

       GLP-1業(yè)務(wù)：2023年一季度實(shí)現(xiàn)營(yíng)收268億丹麥克朗（+50%），其中司美格魯肽注射液（商品名：Ozempic）一季度實(shí)現(xiàn)營(yíng)收196.4億丹麥克朗同比增長(zhǎng)59%，司美格魯肽片劑（商品名：Rybelsus）一季度實(shí)現(xiàn)營(yíng)收43.56億丹麥克朗同比增長(zhǎng)107%。

       諾和諾德的另一款GLP-1產(chǎn)品利拉魯肽注射液（商品名：Victoza）近幾年受司美格魯肽擠壓糖尿病適應(yīng)癥銷售額逐年下降，一季度營(yíng)收只有28億丹麥克朗同比下降15%，受司美格魯肽強(qiáng)勢(shì)影響后面Victoza在糖尿病市場(chǎng)份額可能會(huì)持續(xù)萎縮。

       胰島素業(yè)務(wù)：實(shí)現(xiàn)營(yíng)收134億丹麥克朗（-11%），四種類型的胰島素營(yíng)收均有不同程度下降，其中長(zhǎng)效胰島素41.33億丹麥克朗（-14%），預(yù)混胰島素27.76億丹麥克朗（-8%），速效胰島素44.88億丹麥克朗（-7%），人胰島素20.12億丹麥克朗（-13%）。

       肥胖管理領(lǐng)域

       2023年第一季度肥胖業(yè)務(wù)實(shí)現(xiàn)營(yíng)收78.42億丹麥克朗，均由兩款GLP-1產(chǎn)品貢獻(xiàn)。

       其中司美格魯肽注射液（商品名：Wegovy）收入45.63億丹麥克朗，同比增長(zhǎng)211%，利拉魯肽注射液（商品名：Saxenda）收入32.79億丹麥克朗同比增長(zhǎng)63%，這與糖尿病市場(chǎng)呈現(xiàn)明顯的差異，可見(jiàn)減肥領(lǐng)域仍然存在大量未被滿足的臨床需求。

       罕見(jiàn)病領(lǐng)域

       公司罕見(jiàn)病業(yè)務(wù)主要包括血液疾病和內(nèi)分泌疾病一季度總收入45.76億丹麥克朗，血液病收入30.49億丹麥克朗，內(nèi)分泌疾病收入11.28億丹麥克朗同比下降38%。

       聚焦GLP-1，糖尿病和肥胖領(lǐng)域齊頭并進(jìn)

       諾和諾德的在研管線聚焦于GLP-1產(chǎn)品，研發(fā)方向主要集中在：新劑型開(kāi)發(fā)和適應(yīng)癥拓展。

       圖3 諾和諾德在研管線概覽

       圖片來(lái)源：諾和諾德第一季度報(bào)

       糖尿病在研管線：司美格魯肽Rybelsus正在進(jìn)行25、50mg兩個(gè)高劑量用于治療2型糖尿病的3期臨床研究，目前有3mg、7mg、14mg的Rybelsus已經(jīng)獲批，如果25、50mg規(guī)格獲批之后口服司美格魯肽將擁有5種規(guī)格。

       另外諾和諾德在超長(zhǎng)效胰島素icodec的基礎(chǔ)上開(kāi)發(fā)了胰島素復(fù)方周制劑Icosema（Icodec胰島素+司美格魯肽），目前也已經(jīng)進(jìn)入3期臨床，預(yù)計(jì)將在2024年完成。

       圖4 Icosema臨床項(xiàng)目推進(jìn)概覽

       圖片來(lái)源：諾和諾德第一季度報(bào)

       減重在研管線：減重領(lǐng)域極有可能成為諾和諾德除糖尿病領(lǐng)域之外業(yè)績(jī)?cè)鲩L(zhǎng)的第二曲線。

       目前諾和諾德共有4款在研產(chǎn)品進(jìn)展較快，司美格魯肽、復(fù)方Cagrisema、PYY1875和口服療法Amycretin。

       口服療法Amycretin能夠同時(shí)激活GLP-1受體和長(zhǎng)效胰淀素受體，給藥方式更為便捷，目前正在進(jìn)行I期臨床。

       PYY1875為NPYRs激動(dòng)劑，目前正在美國(guó)進(jìn)行肥胖適應(yīng)癥的II期臨床。

       Cagrisema為AMY3激動(dòng)劑卡瑞林肽和GLP-1受體激動(dòng)劑司美格魯肽的復(fù)方，給藥方式為每周給藥一次，其1期臨床實(shí)現(xiàn)結(jié)果顯示CagriSema（2.4mg卡瑞林肽+2.4mg司美格魯肽）組受試者平均體重相較基線下降17%，有著更好的安全性和耐受性。STEP試驗(yàn)項(xiàng)目中司美格魯肽注射液（2.4mg）連續(xù)給藥68周后，受試者體重較基線下降16.9%（STEP 1），預(yù)計(jì)CagriSema的減重效果或?qū)⒏鼉?yōu)。目前CagriSema正在進(jìn)行3期臨床試驗(yàn)，REDEFINE項(xiàng)目已經(jīng)在去年4季度啟動(dòng)3期臨床，根據(jù)一季報(bào)顯示中REDEFINE I項(xiàng)目計(jì)劃入組3400名，REDEFINE II項(xiàng)目計(jì)劃入組1200名受試者。

       圖5 REDEFINE項(xiàng)目設(shè)計(jì)概覽

       圖片來(lái)源：諾和諾德第一季度報(bào)

       司美格魯肽在糖尿病和減重領(lǐng)域有一個(gè)重要的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手就是禮來(lái)的tirzepatide。替西帕肽（tirzepatide）注射液，是全球首 個(gè)GIP和GLP-1受體激動(dòng)劑，每周注射一次，輔助飲食和運(yùn)動(dòng)，以改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。根據(jù)禮來(lái)2022年年報(bào)顯示tirzepatide上市半年就收獲了4.83億美元的銷售額，最近的一季報(bào)顯示放量速度遠(yuǎn)超同期司美格魯肽等同類產(chǎn)品以及市場(chǎng)預(yù)期。

       圖6 tirzepatide上市之后迅速放量

       圖片來(lái)源：諾和諾德第一季度報(bào)

       禮來(lái)的Tirzepatide SURPASS項(xiàng)目在改善成人2型糖尿病患者的血糖水平研究結(jié)果顯示受試者在接受最大推薦劑量(15mg)治療后A1C比司美格魯肽多降低0.5%。

       為爭(zhēng)奪百億減肥市場(chǎng)，禮來(lái)在上個(gè)月登記了一項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)（SURMOUNT-5），這是Tirzepatide減重適應(yīng)癥首次頭對(duì)頭司美格魯肽（2.4mg）的臨床研究。根據(jù)先前禮來(lái)公布的Tirzepatide用于不伴有糖尿病的肥胖患者的III期SURMOUNT-1研究數(shù)據(jù)顯示tirzepatide(5mg, 10mg, 15mg)治療組患者第72周時(shí)的減重效果均顯著優(yōu)于安慰劑對(duì)照組，平均減重最高達(dá)到22.5%(24kg)，而且15mg高劑量組有63%的患者減重達(dá)到20%以上，司美格魯肽68周時(shí)減重17%。

       罕見(jiàn)病在研管線：Somapacitan（商品名Sogroya）能夠?qū)⒔o藥頻率從每日注射變?yōu)槊恐茏⑸?，目前其關(guān)于兒童生長(zhǎng) 激素缺乏癥的適應(yīng)癥已申報(bào)上市，預(yù)計(jì)今年上半年能夠在美國(guó)、歐盟、日本獲得批準(zhǔn)。

       全球首 創(chuàng)新藥Concizumab單抗已獲得FDA突破性療法認(rèn)定，目前也已在美國(guó)、歐盟和日本提交上市申請(qǐng)。Concizumab單抗是一種新型的血友病皮下預(yù)防療法，通過(guò)結(jié)合其Kunitz-2結(jié)構(gòu)域來(lái)抑制TFPI，使FVIIa-組織因子復(fù)合物產(chǎn)生足夠的FXa，從而恢復(fù)血友病患者的止血潛能。

       Mim8是諾和諾德研發(fā)的一款針對(duì)FIXa和FX的下一代雙特異性抗體，被設(shè)計(jì)為每周一次或每月一次皮下給藥用于有/無(wú)抑制物的血友病A患者，Mim8的關(guān)鍵3期試驗(yàn)已于2022年第四季度啟動(dòng)。

       諾和諾德除了三大管線之外，也在向其他慢病領(lǐng)域拓展，其中司美格魯肽治療HASH、AD兩項(xiàng)研究已經(jīng)進(jìn)入3期臨床。與阿斯利康合作的IL6抑制劑Ziltivekimab治療ASCVD的研究也進(jìn)入三期臨床。

       中國(guó)市場(chǎng)仍然關(guān)鍵

       根據(jù)諾和諾德2023一季度報(bào)，北美業(yè)務(wù)實(shí)現(xiàn)營(yíng)收293億丹麥克朗增長(zhǎng)41%，國(guó)際業(yè)務(wù)實(shí)現(xiàn)增長(zhǎng)10%營(yíng)收241億丹麥克朗，其中EMEA（歐洲、中東、非洲）增長(zhǎng)18%，大中華區(qū)降低5%，其他地區(qū)增長(zhǎng)僅為9%兩者增長(zhǎng)乏力。

       圖7諾和諾德第一季度各地區(qū)增長(zhǎng)情況

       圖片來(lái)源：諾和諾德第一季度報(bào)

       2023年一季度諾和諾德在大中華區(qū)營(yíng)收44.61億丹麥克朗，GLP-1產(chǎn)品增速為56%，總營(yíng)收13.49億丹麥克朗。減肥業(yè)務(wù)增長(zhǎng)46%，在中國(guó)市場(chǎng)司美格魯肽注射液和利拉魯肽注射液尚未獲得減肥適應(yīng)癥的批準(zhǔn)存在超適應(yīng)癥現(xiàn)象，考慮標(biāo)簽外用藥的情況，公司肥胖管理業(yè)務(wù)增長(zhǎng)將會(huì)更高。

       市場(chǎng)份額方面，諾和諾德2022年在中國(guó)胰島素的市場(chǎng)份額為48%，GLP-1市場(chǎng)份額為64%；2023年一季度兩者的市場(chǎng)份額均有提升分別為53%和67%。雖然今年中國(guó)區(qū)的營(yíng)收仍然下滑，但是諾和諾德表示中國(guó)市場(chǎng)仍然存在巨大的機(jī)遇。

       最近禮來(lái)市值已經(jīng)超過(guò)4000億美元，登頂純藥企市值全球榜首，諾和諾德市值也已經(jīng)超過(guò)3800億美元，僅次于強(qiáng)生和禮來(lái)這也說(shuō)明了市場(chǎng)對(duì)司美格魯肽未來(lái)非?？春?。如今諾和諾德已經(jīng)取代禮來(lái)成為糖尿病領(lǐng)域老大，但禮來(lái)手執(zhí)Tirzepatide希望重拾失地，Tirzepatide會(huì)不會(huì)像當(dāng)年K藥般后來(lái)者居上這些需要時(shí)間去檢驗(yàn)。毫無(wú)疑問(wèn)的是司美格魯肽和Tirzepatide是兩款非常優(yōu)秀的藥物，尤其是減重領(lǐng)域優(yōu)異表現(xiàn)必將引領(lǐng)研發(fā)熱潮。

       參考資料

       1. 華創(chuàng)證券和諾和諾德一季度報(bào)。

       2. 全球市值TOP10藥企——諾和諾德研發(fā)管線梳理。