5月11日,四川科倫博泰生物醫(yī)藥股份有限公司1類新藥「注射用A166」的上市申請獲CDE受理。這意味著A166成為是科倫博泰首 個申報上市的抗體藥物偶聯(lián)藥物(ADC)。
A166是第三代HER2靶向ADC,通過蛋白酶可裂解linker將新型毒素分子(Duo-5,微管蛋白抑制劑)定點偶聯(lián)至HER2抗體(曲妥珠單抗)。此次申報的適應癥為:既往經(jīng)二線及以上抗HER2治療失敗的HER2陽性不可切除的局部晚期、復發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。
2022年ASCO大會上公布的A166治療經(jīng)過多線治療的HER2+乳腺癌患者的1期劑量擴展研究的更新數(shù)據(jù)顯示:4.8mg/kg組客觀緩解率(ORR)為73.9%,中位PFS為12.3個月;6.0mg/kg組ORR為68.6%,中位PFS為9.4個月。
安全性方面,A166不良反應整體可控,≥3級治療相關(guān)不良事件(TRAE)為角膜上皮病變(34.5%)、視力模糊(22.4%)和潰瘍性角膜炎(10.3%)。不過發(fā)生眼部不良事件的患者經(jīng)用藥調(diào)整和對癥治療后,均可恢復。
HER2陽性乳腺癌治療進展
乳腺癌是嚴重威脅全世界女性健康的第一大惡性腫瘤。據(jù)2020年WHO國際癌癥研究機構(gòu)發(fā)布的癌癥負擔數(shù)據(jù)顯示,乳腺癌已超過肺癌成為全球發(fā)病率最高的癌癥。HER2陽性乳腺癌是最常見的乳腺癌類型之一,約占20%~30%,具有惡性程度高、病情進展迅速、易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等特點。
自1998年全球首 個針對乳腺癌的HER2靶向療法Herceptin獲批以來,近20年來全球監(jiān)管機構(gòu)已批準多款HER2靶向療法(詳見下表),這些HER2靶向療法顯著改善了HER2陽性乳腺癌的預后。已獲批的HER2靶向療法中包括兩款我國藥企自主研發(fā)的創(chuàng)新藥,即賽普汀和愛地希,其中愛地希被批準用于治療HER2過表達的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌。已獲批的HER2靶向療法藥物類型多樣,包括小分子化藥、單抗和ADC。適應癥上,已獲批的HER2靶向療法覆蓋了HER2陽性早期乳腺癌的輔助治療和新輔助治療,以及HER2陽性晚期乳腺癌的全線治療。
全球已批準的HER2靶向藥
來源:藥渡數(shù)據(jù)庫
羅氏是HER2靶向療法領(lǐng)域的大贏家,獲批藥物數(shù)量最多,且市場表現(xiàn)不錯,其中Perjeta、Kadcyla 、Herceptin和Phesgo 2022年的銷售額分別為40.87億瑞士法郎、21.42億瑞士法郎、20.8億瑞士法郎和7.04億瑞士法郎。
療效上,目前進行的頭對頭研究有限,其中2021年歐洲醫(yī)學腫瘤學會(ESMO)虛擬大會上公布的DESTINY-Breast03試驗數(shù)據(jù)顯示:在先前接受過Trastuzumab和紫杉烷治療的HER2陽性不可切除性和/或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中,Enhertu療效顯著優(yōu)于Kadcyla,在多個療效終點和關(guān)鍵亞組中觀察到高度且一致的顯著益處。Enhertu自2019年獲批以來,上市后銷售額迅速增長,2022全財年銷售額高達2075億日元(約15.56億美元)。
多款HER2療法進入臨床后期,針對HER2陽性乳腺癌
目前,全球還有多款HER2靶向藥被開發(fā)用于治療HER2陽性乳腺癌,詳見下表。trastuzumab duocarmazine(SYD985)和A166進展較快,目前已申報上市。其中SYD985由曲妥珠單抗和可切割的接頭藥物纈氨酸-瓜氨酸-seco-DUocarmycin-hydroxyBenzamide-Azaindole(vc-seco-DUBA)組成,其治療HER2陽性、不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的上市申請于2022年7月先后被FDA和EMA受理。
2021年ESMO大會上公布的SYD985 Vs醫(yī)生選擇的方案(PC)治療HER2陽性不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的3期研究TULIP3結(jié)果顯示:SYD985可顯著改善HER2陽性不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的PFS,SYD985組PFS為7.0個月,PC組PFS為4.9個月。此外,接受SYD985組的總生存率(OS)呈改善趨勢,HR為0.83。
全球部分在研針對HER2陽性乳腺癌的HER2靶向藥
來源:藥渡數(shù)據(jù)庫
此外,MRG-002、Anbenitamab、FS-1502和ARX788等藥物進展也較快,治療HER2陽性乳腺癌的臨床試驗已進入3期階段。其中MRG-002是樂普生物開發(fā)的一款ADC,2022年ASCO會上公布的MRG002治療HER2低表達乳腺癌的2期臨床數(shù)據(jù)顯示:截至2021年12月31日,共49例經(jīng)多線治療的HER2低表達晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌女性患者數(shù)據(jù)可評估,患者整體客觀緩解率(ORR)34.7%,疾病控制率(DCR)為75.5%。MRG-002安全性比較好,初步臨床數(shù)據(jù)沒有報告相關(guān)間質(zhì)性肺炎或眼部疾病等嚴重不良反,而Enhertu、Kadcyla都有概率出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎這一嚴重的不良反應。
Anbenitamab
Anbenitamab(KN026)是康寧杰瑞自主研發(fā)的新型HER2 靶向雙特異性抗體,具有良好的耐受性和安全性,在多項臨床研究中顯示出了對HER2陽性乳腺癌顯著的抗腫瘤活性。2022年SABCS上公布的KN026聯(lián)合多西他賽一線治療HER2陽性復發(fā)/轉(zhuǎn)移性乳腺癌的2期臨床研究數(shù)據(jù)顯示:客觀緩解率(ORR)為76.4% ,中位緩解持續(xù)時間(mDoR)為24.0個月,疾病控制率(DCR)為100%。2023年5月,KN026聯(lián)合注射用多西他賽(白蛋白結(jié)合型)一線治療HER2 陽性復發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的3期注冊臨床試驗申請獲CDE批準。
FS-1502
FS-1502是復星醫(yī)藥自Legochem Biosciences引進的一款HER2靶向ADC,通過可切割的β-葡萄糖醛酸酯linker與抗有絲分裂藥物MMAF連接,擬主要用于HER2陽性的晚期乳腺癌和/或晚期惡性實體瘤的治療。臨床前結(jié)果表明,F(xiàn)S-1502具有良好的抗腫瘤活性。目前,該藥正在國內(nèi)進行一項多中心、開放標簽、隨機對照3期臨床研究,旨在比較 FS-1502 和Kadcyla在HER2 陽性不可手術(shù)切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中的療效和安全性。
ARX788
ARX788是浙江醫(yī)藥和Ambrx聯(lián)合開發(fā)的HER2靶向ADC。已公布的全球單臂2期臨床試驗ACE-Breast-03結(jié)果顯示:在既往接受過Kadcyla治療的HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者隊列中,ARX788具有可控的 AE 特征,并表現(xiàn)出具有前景的臨床療效(確認ORR 57%;DCR 100%)。
SHR-A1811
SHR-A1811是恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的HER2靶點ADC,今年2月被CDE納入突破性治療品種,用于治療HER2低表達的復發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌以及HER2陽性的復發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。
總 結(jié)
歷經(jīng)20多年發(fā)展,多項臨床研究證實HER2靶向療法在輔助、新輔助、晚期一線及后線治療中均可為HER2陽性乳腺癌患者帶來顯著獲益,抗HER2治療幾乎全程貫穿HER2陽性乳腺癌患者的治療過程。
目前,全球已批準多款治療HER2陽性乳腺癌的HER2靶向藥,但仍有更多新型HER2靶向藥在研發(fā)路上。我國藥企也積極布局HER2靶點,其中科倫博泰已率先遞交治療HER2陽性乳腺癌的適應癥上市申請。此外,在研HER2靶向藥類型多樣,除了化藥、ADC、單抗,還涉及雙特異性抗體,如康寧杰瑞的Anbenitamab。期待未來有更多新型HER2靶向藥獲批上市,造福眾多HER2陽性乳腺癌患者。
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