帶狀皰疹疫 苗，能否成為綠竹生物的“星辰大?！保?/h1>

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作者：九思  來源：藥智網(wǎng)

  2023-05-15

近日，綠竹生物在港股上市，這是今年來第一家通過18A規(guī)則上市的Biotech公司。綠竹生物目前未有商業(yè)化產(chǎn)品，進(jìn)展最快的一款重組帶狀皰疹疫 苗。目前，全球范圍內(nèi)僅有4款帶狀皰疹疫 苗獲批上市，分別是默沙東的Zostavax、SK化工株式會(huì)社的SkyZoster、百克生物的感維、葛蘭素史克的Shingrix。

       近日，綠竹生物在港股上市，這是今年來第一家通過18A規(guī)則上市的Biotech公司。

       但如今，資本市場(chǎng)的風(fēng)，并不在生物醫(yī)藥投資領(lǐng)域，醫(yī)藥更是淪為二級(jí)市場(chǎng)的“血包”。

       綠竹生物目前未有商業(yè)化產(chǎn)品，進(jìn)展最快的一款重組帶狀皰疹疫 苗。目前，全球范圍內(nèi)僅有4款帶狀皰疹疫 苗獲批上市，分別是默沙東的Zostavax、SK化工株式會(huì)社的SkyZoster、百克生物的感維、葛蘭素史克的Shingrix。

       3款產(chǎn)品處于臨床階段

       綠竹生物2001年11月成立于北京，專注于人用疫 苗和治療性抗體藥物，成立以來已成功研制3種多糖蛋白結(jié)合疫 苗（Hib、AC-Hib和AC結(jié)合）、2種多糖疫 苗（ACYW135和AC多糖）均轉(zhuǎn)讓給智飛生物。兩款在研產(chǎn)品腸道病毒71型滅活疫 苗（2期臨床）和人源化抗VEGF單抗注射液也分別轉(zhuǎn)讓給賽升藥業(yè)和智飛生物。

       圖1綠竹生物在研管線概覽

       圖片來源：綠竹生物公司招股書

       目前，綠竹生物將研發(fā)資源戰(zhàn)略性集中于自主研發(fā)創(chuàng)新型人用疫 苗（包括細(xì)菌性及重組疫 苗）及治療性生物制劑（例如單克隆抗體及雙特異性抗體），有3款產(chǎn)品處于臨床階段，分別是雙抗藥K193、重組帶狀皰疹疫 苗LZ901、單抗藥K3。

       • K193

       K193是綠竹生物自主開發(fā)具有不對(duì)稱結(jié)構(gòu)的CD19/CD3雙特異性抗體注射液，用于治療B細(xì)胞白血病和淋巴瘤。K193通過與人類B細(xì)胞表面的CD19和T細(xì)胞表面的CD3結(jié)合，從而啟動(dòng)T細(xì)胞殺死與白血病和淋巴瘤相關(guān)的B細(xì)胞和B細(xì)胞來源腫瘤細(xì)胞。

       由于K193的半衰期較短，綠竹生物預(yù)計(jì)K193將用于快速進(jìn)展的復(fù)發(fā)或難治性B細(xì)胞白血病和淋巴瘤患者末線治療。

       國內(nèi)K193用于治療B細(xì)胞白血病和淋巴瘤的1期臨床于2019啟動(dòng)，預(yù)計(jì)2023年2季度完成1期臨床試驗(yàn)，在2027年4季度完成K193在國內(nèi)的2期臨床試驗(yàn)。

       圖2 K193雙抗的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)

       圖片來源：綠竹生物公司招股書

       目前，國內(nèi)CD19/CD3雙特異性抗體只有安進(jìn)的Blincyto獲批上述，還有5款產(chǎn)品處于臨床階段。除了K193，還有益科思特（北京）醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司的YK012、健能隆的A-319、同潤生物的CN201及山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司的LNF1904處于早期臨床階段。

       •  重組帶狀皰疹疫 苗LZ901

       重組帶狀皰疹疫 苗LZ901為公司核心產(chǎn)品，綠竹生物稱約40.7%資金，主要用于核心產(chǎn)品LZ901的臨床開發(fā)、制造及商業(yè)化。

       LZ901采用基于VZV gE(在帶狀皰疹病毒表面大量表達(dá)的糖蛋白E抗原)-lgG Fc的四聚體抗原設(shè)計(jì)，其中VZV gE胞外域的羥基端連接到lgG1的Fc片段，形成共價(jià)二聚體特征含有2個(gè)Fc的高純度重組VZV gE四聚體-Fc融合蛋白。

       這一抗原設(shè)計(jì)，能夠模擬VZV入侵人體時(shí)形成的免疫復(fù)合物，APC（抗原呈遞細(xì)胞）表面的Fc受體與LZ901抗原的2個(gè)Fc片段結(jié)合，通過巨噬細(xì)胞和樹突細(xì)胞的吞噬作用和B細(xì)胞的內(nèi)吞作用被內(nèi)化，降解為肽段后遞呈到細(xì)胞表面。

       進(jìn)而誘導(dǎo)Th2型免疫反應(yīng)，并啟動(dòng)CD8+T細(xì)胞殺死感染帶狀皰疹病毒的細(xì)胞；同時(shí)激活B細(xì)胞產(chǎn)生體液免疫并形成免疫記憶對(duì)VZV提供長期保護(hù)。

       圖3 LZ901抗原四聚體和作用原理

       圖片來源：綠竹生物公司招股書

       LZ901于2021年8月啟動(dòng)國內(nèi)臨床研究，去年四月完成了1期臨床，目前處于臨床2期，預(yù)計(jì)將在今年第二季度完成。今年綠竹生物還將啟動(dòng)LZ901與Shingrix頭對(duì)頭的多中心隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照III期臨床試驗(yàn)。

       LZ901的臨床申請(qǐng)F(tuán)DA已經(jīng)批準(zhǔn)，于今年2月份啟動(dòng)在美1期臨床，3期臨床預(yù)計(jì)將在2027年完成。

       帶狀皰疹疫 苗

       能否成為綠竹的“星辰大海”？

       帶狀皰疹是由水痘-帶狀皰疹病毒潛伏感染后再激發(fā)而引起，癥狀包括疼痛、瘙癢或刺痛，隨后會(huì)發(fā)展為皮疹。

       綠竹生物在招股書中預(yù)計(jì)，2025年帶狀皰疹市場(chǎng)增長至108億元，2030年將達(dá)到至281億元。

       目前，全球范圍內(nèi)僅有4款帶狀皰疹疫 苗獲批上市，分別是默沙東的Zostavax、SK化工株式會(huì)社的SkyZoster、百克生物的感維、葛蘭素史克的Shingrix。

       Zostavax由于有效性低市場(chǎng)競(jìng)爭力疲弱已經(jīng)停產(chǎn)，另外SkyZoster的市占率很低，感維今年才獲批還未開始銷售。

       感維與Zostavax同屬減毒活疫 苗，仍存在保護(hù)率不足的問題，而且定價(jià)較高為1369元/劑，可以預(yù)見其市占率不會(huì)很高。

       值得一提的是，葛蘭素史克的Shingrix為重組帶狀皰疹疫 苗，并采用新型佐劑AS01B（MPL+QS-21），保護(hù)效力達(dá)到90%以上，較帶狀皰疹減毒活疫 苗保護(hù)效力大幅提升，且各年齡層無顯著差異（減毒活疫 苗保護(hù)效力隨年齡增大而快速降低），具有良好的保護(hù)持久性，Shingrix上市后快速取代了上一代產(chǎn)品Zostavax。

       圖4 Zostavax、Shingrix和感維三款疫 苗的對(duì)比

       圖片來源：綠竹生物公司招股書

       綠竹生物的LZ901和Shingrix一樣也是采用重組蛋白技術(shù)，但LZ901的機(jī)制與Shingrix不同：Shingrix采用創(chuàng)新的佐劑技術(shù)，而LZ901具有創(chuàng)新的四聚體分子結(jié)構(gòu)。

       LZ901的一期臨床試驗(yàn)的細(xì)胞免疫反應(yīng)及體液反應(yīng)數(shù)據(jù)顯示，LZ901的免疫原性不弱于Shingrix。

       在安全性方面，LZ901使用的氫氧化鋁佐劑相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率，預(yù)計(jì)低于Shingrix使用的油性佐劑，注射部位臨時(shí)結(jié)節(jié)或局部疼痛的發(fā)生率亦應(yīng)低于Shingrix。

       國內(nèi)在研方面，目前有4款帶狀皰疹進(jìn)展較快，其中綠竹生物、中慧元通/上海怡道以及通科康生物三家為重組疫 苗，上海生物制品研究所為減毒活疫 苗。萬泰生物因?yàn)?期臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示其保護(hù)效果不及Shingrix，公司戰(zhàn)略性放棄了減活帶狀皰疹疫 苗的研發(fā)。

       目前，帶狀皰疹疫 苗賽道并不擁擠競(jìng)爭格局良好，受產(chǎn)能限制再加上中國并非葛蘭素史克的主要市場(chǎng)，Shingrix在中國市場(chǎng)投放十分有限，2021年實(shí)現(xiàn)批簽發(fā)5批次/59萬支，另外1600元/劑需要接種2針，價(jià)格也會(huì)影響疫 苗接種，所以帶狀皰疹疫 苗在國內(nèi)滲透率很低。

       在招股書中，綠竹生物表示LZ901定價(jià)相比Shingrix會(huì)有更加具有優(yōu)勢(shì)，預(yù)計(jì)500-800元/劑。

       在與Shingrix頭對(duì)頭臨床試驗(yàn)中LZ901疫 苗如果闖關(guān)成功，即使非劣，憑借價(jià)格優(yōu)勢(shì)以及保護(hù)力方面對(duì)減毒活疫 苗的降維打擊，LZ901在中國市場(chǎng)仍然大有可為。

       圖5國內(nèi)進(jìn)入臨床階段的帶狀皰疹疫 苗

       圖片來源：綠竹生物公司招股書

       據(jù)綠竹生物，預(yù)計(jì)2024年第四季度向NMPA提交LZ901的BLA，LZ901最快上市也要2025年，后續(xù)商業(yè)化推廣放量也需要時(shí)間。

       綠竹生物追逐帶狀皰疹疫 苗領(lǐng)域的“星辰大海”，能否成功，還未可知。

       結(jié)     語

       醫(yī)藥領(lǐng)域最不缺的就是堅(jiān)持和夢(mèng)想。

       也許有一天，綠竹生物的LZ901會(huì)像Shingrix亦或輝瑞的Prevnar 13/20和默沙東的Gardasil般，讓這些醫(yī)藥人的夢(mèng)想照進(jìn)現(xiàn)實(shí)，迎來國產(chǎn)帶狀皰疹疫 苗的高光時(shí)刻。

       參考資料

       1. 綠竹生物官網(wǎng)（招股書）以及國金證券等公開資料。

       2. 破發(fā)32.93%，綠竹生物能否靠帶狀皰疹疫 苗逆襲？（一度醫(yī)藥）

       3. 綠竹生物登陸港股首日破發(fā) 產(chǎn)品尚未商業(yè)化。（新京報(bào)）

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