PD-（L）1耐藥市場，站在巨人的肩膀上

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作者：方濤之來源：氨基觀察

2023-05-15

PD-1雖然效果強悍，但也逃不脫耐藥的宿命。研究顯示，約60%患者對PD-1治療沒有應(yīng)答，也有不少應(yīng)答者在最初反應(yīng)后出現(xiàn)了獲得性耐藥。更重要的是，潛在的耐藥機制在很大程度上仍然不為人知。隨著價格下降，對于國內(nèi)患者來說PD-1已經(jīng)觸手可及。這也意味著，如今PD-1的市場有多廣袤，未來PD-1耐藥的市場就會有多火爆。

2023年了，PD-1還值得看嗎？

值得。2022年，僅K藥和O藥兩款PD-1抑制劑的銷售額就達到 291億美元，折合人民幣2022億元。而2022年，中國創(chuàng)新藥市場規(guī)模預(yù)計不超過1640億元。

在壓倒性的數(shù)據(jù)面前，沒有人會懷疑PD-1的潛力。

你可能會說，美國是美國，中國PD-1自有國情。畢竟國內(nèi)的現(xiàn)實是，十幾款PD-1卷生卷死，PD-1價格擊穿地板。

但實際上，國內(nèi)PD-1市場仍然有一塊尚未被開墾的土地，那就是PD-1耐藥市場。

PD-1雖然效果強悍，但也逃不脫耐藥的宿命。研究顯示，約60%患者對PD-1治療沒有應(yīng)答，也有不少應(yīng)答者在最初反應(yīng)后出現(xiàn)了獲得性耐藥。更重要的是，潛在的耐藥機制在很大程度上仍然不為人知。

這導(dǎo)致PD-1耐藥領(lǐng)域存在很大的未滿足的臨床需求。如何安排這類患者的后續(xù)治療，克服PD-1耐藥問題，是擺在腫瘤治療面前的一大現(xiàn)實問題。

更重要的是，隨著價格下降，對于國內(nèi)患者來說PD-1已經(jīng)觸手可及。這也意味著，如今PD-1的市場有多廣袤，未來PD-1耐藥的市場就會有多火爆。

對于PD-1，我們還有很多未知，需要始終保持敬畏與進取之心。

面對這樣一片應(yīng)許之地，嗅覺敏銳的藥企也已經(jīng)行動起來了。

藥王的難言之隱

即便要成為新藥王的PD-1，也有一個大煩惱，耐藥性問題。

根據(jù)頂級醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀》上一項PD-1安全性、活性、免疫相關(guān)性的研究，有高達60%的患者，會對PD-1出現(xiàn)原發(fā)性耐藥。也就是說，60%的癌癥患者壓根對PD-1沒有任何反應(yīng)。

在本就所剩不多的患者中，還有一部分患者會隨著用藥時間的拉長，逐漸對PD-1產(chǎn)生耐藥性，也就是獲得性耐藥。

目前對于獲得性耐藥的發(fā)生率并無明確的統(tǒng)計，在不同的瘤種中，患者發(fā)生PD-1獲得性耐藥的概率也并不相同。

不過，我們?nèi)阅芤詭醉椗R床試驗為窗口，大致了解PD-1獲得性耐藥的發(fā)生率。

在O藥開展的Checkmate 032試驗以及K藥開展的Keynote 180試驗中，食道癌患者的的PD-1獲得性耐藥發(fā)生率為42%~71%；在O藥開展的Keynote 048試驗，以及D藥的HAWK臨床試驗中，頭頸癌患者的PD-1獲得性耐藥發(fā)生率則在35%~54%之間。

從上述試驗數(shù)據(jù)來看，PD-1耐藥的比例并不算低。試想一下，如果能夠解決PD-1耐藥問題，將會有相當(dāng)大一部分患者從中獲益。

那么如何解決這一問題？正所謂，知己知彼百戰(zhàn)不殆，與癌細胞的作戰(zhàn)更是如此。要想解決PD-1的耐藥問題，就要了解耐藥問題的發(fā)生機制。

事實上，PD-1耐藥機制相當(dāng)復(fù)雜，至今研究人員對PD-1耐藥的機制尚未完全研究清楚。不過，根據(jù)目前已有研究，PD-1的耐藥問題，多多少少都和T細胞出了問題脫不開關(guān)系。

我們知道，PD-1抑制劑的作用是“踩剎車”，解除免疫系統(tǒng)抑制，讓免疫衛(wèi)士T細胞對癌細胞大殺特殺。

但鐵打的士兵也有想“摸魚”的時候，T細胞也不例外。一旦T細胞不想再奮斗了，在這種情況下PD-1再怎么打雞血，也激發(fā)不了T細胞的斗志。

而導(dǎo)致T細胞怠工的原因還不在少數(shù)。當(dāng)抗原呈遞機制受阻或者下調(diào)，接收不到信號認不出癌細胞，T細胞擺爛；當(dāng)IFN-γ通路異常敏感性丟失，T細胞又罷工；當(dāng)持續(xù)受到慢性炎癥刺激，導(dǎo)致T細胞耗竭，再度罷工......

除了內(nèi)部原因，外部原因也可能會導(dǎo)致PD-1耐藥問題，比如腫瘤微環(huán)境的抑制。

腫瘤為了能夠更好生存，會為自己打造一片適合生長的土壤，即腫瘤微環(huán)境。腫瘤微環(huán)境不僅會讓周圍的細胞產(chǎn)生免疫抑制，還會幫助腫瘤細胞逃避免疫攻擊。

比如，當(dāng)腫瘤中的趨化因子如CCL2、CCL5、CCL7與CXCL8與受體結(jié)合后，會將免疫細胞招募到腫瘤微環(huán)境中，抑制T細胞功能，進而導(dǎo)致PD-1耐藥的發(fā)生。

簡單理解，就是T細胞周圍都是一幫狐朋狗友，這種情況下，即便PD-1嗓子喊破嗓門，受到蠱惑的T細胞也不肯干活了。

當(dāng)然，PD-1出現(xiàn)耐藥的原因紛繁復(fù)雜，上述也只是部分原因，但這也為研究人員提供了研發(fā)對抗耐藥思路。

PD-1耐藥的應(yīng)對之策

正所謂，兵來將擋水來土掩。目前，研究人員正在探索多種方式，來應(yīng)對PD-1耐藥。

比如從腫瘤微環(huán)境入手，既然腫瘤微環(huán)境會影響PD-1的效果，那我們便可以從改變腫瘤微環(huán)境下手。

改變腫瘤微環(huán)境的方式有多種，比如，可以通過PD-1聯(lián)合化療的組合療法，來改變腫瘤微環(huán)境，應(yīng)對PD-1耐藥。

具體來說，化療可以通過增加新抗原復(fù)合物提高癌細胞的免疫原性，誘導(dǎo)免疫細胞死亡，以改變腫瘤微環(huán)境中細胞因子環(huán)境。

在臨床實驗中，PD-1聯(lián)用化療的效果也得到了證實。在一項臨床試驗中，接受PD-1治療后病情出現(xiàn)進展的患者，再次接受了化療藥物地西他濱聯(lián)合PD-1卡瑞利珠單抗的治療，結(jié)果顯示患者的無進展生存期，比僅使用PD-1單藥患者顯著延長。

同樣，PD-1與抗血管藥物聯(lián)合應(yīng)用，也能改變腫瘤微環(huán)境。

腫瘤的生長和發(fā)展離不開血管的補給。血管不僅提供氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)，還清除廢物，可謂是腫瘤生長中的一大幫兇?？寡苌伤幬锬軌蚰孓D(zhuǎn)由組織缺氧和免疫抑制細胞引起的免疫抑制，使得腫瘤微環(huán)境由免疫抑制型，轉(zhuǎn)變?yōu)槊庖咧С中?，這對于抵抗癌癥的發(fā)展至關(guān)重要。

而針對T細胞耗竭的情況，我們可以想辦法重燃T細胞的斗志。

既然只靠PD-1發(fā)出的刺激信號，叫不醒裝睡的T細胞，那么可以通過作用多個靶點一起刺激T細胞。比如，通過PD-1和CTLA-4、LAG-3等免疫檢查點抑制劑協(xié)同治療。共抑制免疫檢查點受體的表達上調(diào)，能夠放大共刺激信號，以激活T細胞的戰(zhàn)斗力。

LAG-3與PD-1這一對搭檔，便在試圖攻克PD-1耐藥問題。2023年ELC大會上，一項LAG-3單抗聯(lián)合K藥的臨床試驗展示出攻克PD-1耐藥的潛力。臨床試驗顯示，對PD-1/PD-L1耐藥的二線轉(zhuǎn)移非小細胞肺癌來說，在接受雙免治療后，83%的患者出現(xiàn)了腫瘤生長減速、目標(biāo)病變縮小。

當(dāng)然，除了上述方法，對抗PD-1耐藥還有許多策略仍在研究中，比如溶瘤病毒聯(lián)合PD-1療法、ADC聯(lián)合PD-1療法、個性化的新抗原疫苗等等。

總而言之，魔高一尺道高一丈，通過持續(xù)探索，PD-1耐藥問題總會找到解法。

下一個應(yīng)許之地

PD-1領(lǐng)域還有沒有機會？

當(dāng)然有。PD-1耐藥領(lǐng)域，就有著廣袤的臨床未滿足需求。

由于不同癌種的PD-1耐藥發(fā)生率并不相同，我們以肺癌這一大癌種來舉例。

根據(jù)國家癌癥中心2022年發(fā)布數(shù)據(jù)，2016年中國新發(fā)肺癌82.8萬人，其中70%的晚期肺癌患者患者符合PD-1/L1抑制劑單藥或聯(lián)合化療作為一線標(biāo)準治療。

在這部分患者中，又有約70%患者會出現(xiàn)耐藥。這也就意味著，有40萬患者可能會出現(xiàn)PD-1/PD-L1耐藥。并且，對這部分患者而言，目前仍沒有太多好的治療方法。

這還僅僅是肺癌，考慮到PD-1廣譜抗癌藥的性質(zhì)，針對PD-1耐藥患者的藥物開發(fā)，堪稱一個新藍海。

這也給內(nèi)卷的PD-1市場，提供了一個破卷的解題思路，從解決PD-1耐藥問題入手。

事實上，國內(nèi)已有不少玩家圍繞這一未滿足的臨床需求展開布局。比如，信達生物/來凱醫(yī)藥、思路迪/微芯生物、萬春醫(yī)藥等國內(nèi)玩家，都開展了PD-1聯(lián)合療法治療PD-1耐藥的臨床試驗。

也有一些玩家另辟蹊徑，選擇以雙抗的形式應(yīng)對PD-1耐藥。如康方生物的PD-1/CTLA-4雙抗卡度尼利，目前也針對PD-1/PD-L1耐藥的晚期非小細胞肺癌展開了臨床研究。