勃林格殷格翰新藥圣利卓(R)全球率先在華遞交新適應(yīng)癥上市申請

       2023年5月11日，勃林格殷格翰宣布，已正式向中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）藥品審評中心（CDE）遞交公司罕見皮膚病創(chuàng)新靶向生物制劑圣利卓®（通用名：佩索利單抗注射液）新適應(yīng)癥上市申請，用于預(yù)防泛發(fā)性膿皰型銀屑?。℅eneralized Pustular Psoriasis，GPP）發(fā)作。尤其值得一提的是，此次新適應(yīng)癥遞交上市申請早于歐美日，使得圣利卓®成為首 個全球同步研發(fā)并率先在華遞交上市申請的全球新藥，開創(chuàng)了行業(yè)先河！上月，基于圣利卓®關(guān)鍵性EFFISAYIL™2臨床試驗優(yōu)越的研究結(jié)果和臨床價值，CDE授予了圣利卓®該新增適應(yīng)癥突破性療法認(rèn)定，成為全球第 一個授予圣利卓®該新增適應(yīng)癥突破性療法認(rèn)定的監(jiān)管機構(gòu)，充分體現(xiàn)了CDE與業(yè)界合力推動落實以臨床價值為導(dǎo)向，以患者為中心的研發(fā)理念。

       作為一種罕見的皮膚疾病，在中國約100,000人中有1～2人患GPP[1]。與尋常銀屑病不同，GPP臨床表現(xiàn)為皮膚會廣泛爆發(fā)充滿膿液的水泡（膿皰），并伴有痛感，而且可能伴發(fā)高熱等全身癥狀。GPP在病程中呈反復(fù)發(fā)作，或持續(xù)性發(fā)作[2]，其發(fā)作可能導(dǎo)致患者住院治療，甚至可能伴隨嚴(yán)重并發(fā)癥危及生命，包括心力衰竭、腎衰竭和敗血癥，而疾病發(fā)作的不可預(yù)測性和嚴(yán)重程度極大地影響了患者的生活質(zhì)量[3],[4]。因此患者迫切需要可以預(yù)防GPP發(fā)作且具有安全性的療法。

       近些年來，有研究發(fā)現(xiàn)GPP與白細(xì)胞介素-36（IL-36）通路相關(guān)[3],[5],[6]，圣利卓®（佩索利單抗注射液）是同類首 個阻斷白介素-36受體 (IL-36R)激活的單克隆抗體，可抑制IL-36的信號傳導(dǎo)，阻斷IL-36產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)，從而抑制GPP的炎癥信號通路，實現(xiàn)膿皰和皮損的快速清除。

       作為同類首 創(chuàng)靶向IL-36的生物制劑，圣利卓®用于預(yù)防GPP發(fā)作的上市申請基于其關(guān)鍵性EFFISAYIL™2臨床試驗。試驗概要結(jié)果顯示圣利卓®能顯著預(yù)防GPP發(fā)作長達(dá)48周[7],[8]，其安全性數(shù)據(jù)與此前圣利卓®開展的臨床試驗數(shù)據(jù)呈現(xiàn)一致性。該臨床試驗的完整數(shù)據(jù)結(jié)果將于7月初在2023年第25屆世界皮膚病學(xué)大會上公布。

       勃林格殷格翰中國醫(yī)學(xué)和研發(fā)負(fù)責(zé)人張維博士表示：“得益于中國藥品審評審批制度改革，公司‘中國關(guān)鍵’戰(zhàn)略的實施和團(tuán)隊不懈的努力，我們很高興看到圣利卓®迎來了又一嶄新里程碑，其用于預(yù)防GPP發(fā)作新適應(yīng)癥在華的上市申請先于歐美遞交，這意味著圣利卓®不僅有望為中國GPP患者提供安全有效的全周期疾病管理方案，讓患者遠(yuǎn)離GPP反復(fù)發(fā)作帶來的困擾，更有可能讓中國患者率先從全球創(chuàng)新研發(fā)成果中獲益。我們期待著與相關(guān)部門緊密合作，推動該適應(yīng)癥盡早獲批，助力中國GPP患者進(jìn)一步提高生活質(zhì)量。”

       關(guān)于EFFISAYIL™臨床試驗項目

       • EFFISAYIL™ 1：使用佩索利單抗治療GPP發(fā)作顯示出快速的膿皰和皮損清除，療效長達(dá)12周[9]?；谶@一研究結(jié)果，佩索利單抗在包括美國、日本、中國大陸和歐盟等多個國家成為首 個獲批專門針對成人GPP發(fā)作的療法[10],[11]。

       • EFFISAYIL™ 2：一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的IIb期臨床研究，評估將皮下（SC）注射佩索利單抗作為維持治療，在青少年和成人中預(yù)防GPP發(fā)作和持續(xù)控制 GPP 癥狀的有效性和安全性[7],[8]。

       • EFFISAYIL™ ON：評估佩索利單抗在參與過此前佩索利單抗臨床試驗的GPP患者中的長期安全性和有效性[12]。

       關(guān)于圣利卓®

       圣利卓（佩索利單抗）是一款新型人源化選擇性抗體，可阻斷白介素-36受體 (IL-36R)的激活。IL-36通路是免疫系統(tǒng)內(nèi)的一種信號通路，已被證明與GPP等多種自身炎癥性疾病的發(fā)病機制有關(guān)[3],[5],[6]。佩索利單抗已獲得包括美國、日本、中國大陸和歐盟等多國監(jiān)管機構(gòu)批準(zhǔn)，用于治療成人GPP發(fā)作。

       關(guān)于泛發(fā)性膿皰型銀屑?。℅PP）

       GPP是一種罕見的、異質(zhì)性的、可危及生命的嗜中性粒細(xì)胞性皮膚病，臨床上與斑塊狀銀屑病不同[2],[3]。GPP是由中性粒細(xì)胞（一種白細(xì)胞）在皮膚中積聚引起的，會在全身廣泛爆發(fā)疼痛性的無菌性膿皰[2],[3]。GPP患者的臨床病程各不相同，有些患者可反復(fù)發(fā)作，而另一些患者則表現(xiàn)為疾病持續(xù)存在且間歇性發(fā)作[2]。雖然GPP發(fā)作的嚴(yán)重程度各不相同，但若不及時治療，可能會出現(xiàn)敗血癥和多系統(tǒng)器官衰竭等并發(fā)癥，可能會危及生命[3]。這種慢性全身性疾病會對患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生重大影響，并增加醫(yī)療負(fù)擔(dān)[13]。GPP在不同區(qū)域的患病率各不相同，女性患者多于男性患者[3],[13],[14],[15],[16]。對于能夠快速解決GPP發(fā)作癥狀并能預(yù)防復(fù)發(fā)，且具有可接受的安全性的療法存在著高度未滿足的需求[4],[17]。

       GPP的發(fā)作可導(dǎo)致住院并可能發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥，包括心力衰竭、腎衰竭和敗血癥，而疾病發(fā)作的不可預(yù)測性和嚴(yán)重程度極大地影響了患者的生活質(zhì)量[3],[4]。

       [1] 《我國泛發(fā)性膿皰型銀屑病的患病率和疾病負(fù)擔(dān)調(diào)查：一項基于全國2012-2016年城鎮(zhèn)醫(yī)療保險數(shù)據(jù)的估算》，中華醫(yī)學(xué)會第二十七次全國皮膚性病學(xué)學(xué)術(shù)年會，2021年6月

       [2] Navarini AA, et al. European consensus statement on phenotypes of pustular psoriasis. JEADV. 2017;31:1792-1799.

       [3] Crowley JJ, et al. A brief guide to pustular psoriasis for primary care providers, Postgraduate Medicine. 2021;133(3):330-344.

       [4] Puig L, Choon SE, Gottlieb AB, et al. Generalized pustular psoriasis: a global Delphi consensus on clinical course, diagnosis, treatment goals, and disease management. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2023 Jan 6. doi: 10.1111/jdv.18851.

       [5] Furue K, et al. Highlighting Interleukin-36 Signalling in plaque psoriasis and pustular psoriasis. Acta Derm Venereol. 2018;98:5–13.

       [6] Bachelez H, et al. Inhibition of the Interleukin-36 Pathway for the Treatment of Generalized Pustular Psoriasis. N Engl J Med. 2019; 380:981-983.

       [7] Morita A, Choon SE, Bachelez H et al. Design of EffisayilTM 2: A randomized, double-blind, placebo-controlled study of spesolimab in preventing flares in patients with generalized pustular psoriasis. Dermatol Ther (Heidelb) (2023) 13:347–359.

       [8] A study to test whether BI 655130 (spesolimab) prevents flare-ups in patients with generalized pustular psoriasis. www.clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT04399837®term=Boehringer. Last accessed January 2023.

       [9] Bachelez H et al. Trial of spesolimab for generalized pustular psoriasis. NEJM. 2021;385:2431-40.

       [10] Federal Drug Administration. New Drug Approvals for 2022. Available at: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2022/761244s000lbl.pdf. Accessed January 2023.

       [11] EC approval statement (data on file).

       [12] Effisayil ON: An open-label, long term extension study to assess the safety and efficacy of spesolimab treatment in patients with generalized pustular psoriasis (GPP). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03886246®term=Effisayil&draw=2&rank=1. Last accessed January 2023.

       [13] Hanna M, et al. Economic burden of generalized pustular psoriasis and palmoplantar pustulosis in the United States. Curr Med Res Opin. 2021. 37(5):735-742.

       [14] Augey F, et al. Generalized pustular psoriasis (Zumbusch): a French epidemiological survey. Eur J Derm. 2006; 16(6):669-673.

       [15] Ohkawara A et al. Generalized pustular psoriasis in Japan: two distinct groups formed by differences in symptoms and genetic background. Acta Derm Venereol. 1996 Jan;76(1):68–71.

       [16] Jin H, et al. Clinical features and course of generalized pustular psoriasis in Korea. J Dermatol. 2015; 42(7):674-678.

       [17] Bachelez, H. Pustular psoriasis: the dawn of a new era. Acta Derm Venereol. 2020;100(3):adv000343