該如何看待內(nèi)卷？
坦白的說，有利有弊。對于任何一個行業(yè)而言，內(nèi)卷未嘗不是好事，因為只有內(nèi)卷才會吸引大量資源投入，助推行業(yè)快速發(fā)展。
KRAS靶向藥的研發(fā)就是如此。過去幾十年，KRAS都被認為是“不可成藥”的癌癥靶點，這也限制了它的發(fā)展。但一切都在安進撞線之后得到改變。
入局KRAS G12C抑制劑領(lǐng)域的國內(nèi)藥企已不再少數(shù)，甚至可以說是卷出天際。
放眼全球市場，必然不需要這么多KRAS G12C抑制劑。換句話說，相當一部分入局者將會成為泡影。
但依然會有人脫穎而出。核心原因在于，KARS升級賽已經(jīng)開始。入局者中，不只有同質(zhì)跟隨者，更有帶著better夢想入局的選手。
他們或希望研發(fā)效果更好、安全性更高的藥物，或希望克服現(xiàn)有藥物耐藥的難題，或希望研發(fā)針對更多KRAS突變的抑制劑。
不難預見，在這些探索者的積極推動下，KRAS靶向藥將會迎來一個又一個里程碑。
內(nèi)卷的A面，是大部分藥企將會成為泡影；但內(nèi)卷的B面，則是KRAS靶向藥的研發(fā)在加速向前。
降低毒 性，向一線療法挺進
KRAS靶點的競爭序幕才剛剛開始。
雖然安進率先沖線，Mirati緊隨其后，但KRAS G12C抑制劑還有很大的擴展空間。當前獲批的KRAS抑制劑，僅限于其它治療失敗的患者，也就是末線治療。
對于一款腫瘤藥物來說，只有盡可能的往前線推進，才能覆蓋更多患者群體，帶來更高的商業(yè)價值。
但現(xiàn)有的KRAS G12C抑制劑，往前線推進的難度不小。核心原因在于，毒 性太大。
就拿安進的Lumakras來說，單藥20%以上的三級副作用某種程度上已經(jīng)限制了其使用。Lumakras希望借助聯(lián)合療法突圍則是更難。
當Lumakras與多種不同的檢查點抑制劑聯(lián)合使用時肝毒 性率攀升至30%以上，有時根據(jù)組合的不同甚至高達60%。這一切都意味著，Lumakras將很難進入NSCLC的前線治療。
也正因此，對于KRAS G12C抑制劑的研發(fā)來說，降低毒 性至關(guān)重要。這也是當前藥企努力的方向。
例如，禮來就表示，其KRAS G12C抑制劑LY3537982的毒 性要顯著低于前輩們。
根據(jù)禮來最新公布的1期數(shù)據(jù)，在LY3537982單藥治療組中，僅4.8%患者發(fā)生≥3級治療相關(guān)不良事件。這些數(shù)據(jù)有助于將LY3537982與其它標準治療聯(lián)用，一線治療癌癥患者。
不僅是禮來，羅氏、Frontier Medicines和Quanta Therapeutics等小型生物技術(shù)公司也均表示，自己研發(fā)的藥物有望在未來擊敗安進等領(lǐng)先者。
至于結(jié)果如何，讓我門繼續(xù)看下去。
曲線突圍，挽救耐藥患者
當然，突圍之路有多個選項。某種程度上來說，挽救耐藥患者也是一個前途光明的路徑。
腫瘤治療最大障礙是耐藥性必然會出現(xiàn)，KARS靶向藥也難以避免這個問題。根據(jù)現(xiàn)有研究來看，KARS G12C抑制劑治療后的患者耐藥性問題就極為突出。
繼發(fā)性耐藥產(chǎn)生的機制較多，不僅包括腫瘤細胞產(chǎn)生新的突變導致耐藥，更包括上下游信號通路的抑制，甚至包括鱗癌到腺癌之間的轉(zhuǎn)換等。
這也導致，KRAS-G12C抑制劑治療后耐藥患者的比例不在少數(shù)。一項研究顯示，接受Mirati公司adagrasib治療后的患者，45%發(fā)生了耐藥性，其中18%的患者存在多重耐藥機制。
向來，耐藥患者存在較大的臨床未滿足需求，也就意味著廣闊的商業(yè)機會。目前，也有藥企開始瞄準KARS G12C抑制劑耐藥患者這一群體。
領(lǐng)頭者依然是禮來。
在今年AACR年會上，禮來公布的LY3537982的1期臨床試驗結(jié)果顯示，其還納入了接受過KRAS抑制劑治療的患者。
根據(jù)結(jié)果來看，在14位曾接受過一種KRAS抑制劑治療的患者中，總緩解率為7%，疾病控制率為64%。
相比于初治患者38%的總緩解率和88%的疾病控制率，LY3537982針對經(jīng)治患者的效果并不算突出。但不管怎么說，其依然有望給更多患者帶來繼續(xù)生存下去的機會。
走出G12C，靶向更多KRAS突變體
除了滿足更為前線以及耐藥的需求，藥企們的探索還包括走出G12C，靶向其它KRAS突變體。
KRAS靶點突變位點太多，被分成了諸多細分子集，包括G12C、G12D、G13D突變等等。
極度分裂的情況下，KRAS靶點細分子集的患者群體規(guī)模并不大。
以美國市場為例。如下圖所示，雖然美國每年新發(fā)腫瘤患者中，KRAS突變患者數(shù)量超過10萬人。但占比最高的G12D突變，新發(fā)患者人數(shù)不過5.1萬人，而像G12V、G12C等則是更少。
但不管怎么說，這些群體都有極大的臨床未滿足需求。隨著KRAS G12C抑制劑完成了歷史性的突圍，靶向其它KRAS突變體的大戰(zhàn)也已經(jīng)打響。
目前，KRAS G12D抑制劑領(lǐng)域研發(fā)最為火熱。今年的AACR年會上，Affini-T Therapeutics、Quanta Therapeutics以及安斯泰來等藥企均帶來了靶向KRAS G12D突變體在研新藥的最新進展。
國內(nèi)藥企也沒有落下，包括恒瑞醫(yī)藥、加科思、艾力斯、益方生物等藥企均在領(lǐng)域加速布局。
與此同時，泛KARS突圍戰(zhàn)也已經(jīng)打響。所謂“泛KARS”，指的是針對所有KARS突變，更為艱難但價值也更大。
雖然距離完全攻克KRAS靶點還有困難，但在KRAS G12C突變領(lǐng)域迎來突破之后，針對KRAS突變的藥物研發(fā)，已經(jīng)迎來黃金時代。
對于創(chuàng)新藥研發(fā)來說，內(nèi)卷會消滅價值，但也會加速新價值的創(chuàng)造。
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