好消息接踵而至，F(xiàn)Rα ADC的黃金時(shí)代開(kāi)始了

       豐滿的理想與現(xiàn)實(shí)的骨感，充分概括了創(chuàng)新藥研發(fā)的歷程。每一個(gè)靶點(diǎn)在成藥之前，都有說(shuō)不盡的心酸往事。

       FRα（葉酸受體α）靶點(diǎn)就是如此。

       從上世紀(jì)90年代開(kāi)始，F(xiàn)Rα經(jīng)歷重重挫折，折戟藥企不在少數(shù)。

       2013年，衛(wèi)材開(kāi)發(fā)靶向FRα的人源化單抗farletuzumab，但在一項(xiàng)針對(duì)上皮性卵巢癌患者III期試驗(yàn)中，相比于化療，farletuzumab沒(méi)能達(dá)到主要終點(diǎn)。

       而后，在另一項(xiàng)針對(duì)肺癌患者的臨床試驗(yàn)中，farletuzumab同樣以失敗告終。

       2014年，針對(duì)FRα的小分子偶聯(lián)藥物Vintafolide再度宣告失敗。

       Vintafolide是Endocyte公司研發(fā)的一款靶向FRα的小分子偶聯(lián)藥物，其通過(guò)葉酸與受體結(jié)合后內(nèi)化而增加腫瘤藥物濃度以治療卵巢癌。

       當(dāng)初默沙東對(duì)以Vintafolide寄予厚望，以1.2億美元的預(yù)付款，最高8.8億美元里程碑款，從Endocyte公司手里買下了Vintafolide的相關(guān)權(quán)利。

       Vintafolide也曾得到歐洲藥品管理局的有條件批準(zhǔn)，但最終因未達(dá)到主要終點(diǎn)無(wú)進(jìn)展生存期而宣告失敗。

       接二連三的失敗無(wú)疑給FRα的前途蒙上了一層陰霾。但好在，immunogen成功了，其ADC藥物Elahere不僅成功上市，且接連帶來(lái)好消息。在Elahere的帶動(dòng)下，immunogen股價(jià)持續(xù)飆升。

       從最初被提出到成藥，F(xiàn)Rα靶點(diǎn)經(jīng)歷了幾十年的浮沉。它的命運(yùn)，顯示了創(chuàng)新藥研發(fā)從理論走進(jìn)臨床，再最終上市的種種機(jī)緣、波折與動(dòng)力。

       好消息接踵而至

       2022年下半年以來(lái)，immunogen不斷給FRα ADC領(lǐng)域帶來(lái)好消息。

       首先，是FRα成藥性的質(zhì)疑被擊碎。2022年11月15日，在這一領(lǐng)域深耕多年的immunogen 的FRα ADC藥物Elahere獲FDA加速批準(zhǔn)上市，拿下FIC光環(huán)的同時(shí)，意味著醫(yī)藥界又囊括了一個(gè)可成藥靶點(diǎn)。

       緊接著，immunogen超預(yù)期的一季報(bào)又助推了FRα ADC的期望。2023年一季度，IMGN853銷售額達(dá)2950萬(wàn)美元，超過(guò)市場(chǎng)預(yù)期。

       Elahere快速放量的消息，也成功引爆了immunogen的股價(jià)。發(fā)布財(cái)報(bào)當(dāng)天，immunogen股價(jià)漲幅超過(guò)20%。

       不過(guò)，好消息并未結(jié)束。

       5月3日，immunogen再一次帶來(lái)好消息，宣布其第二個(gè)驗(yàn)證性三期臨床研究MIRASOL獲得成功，并且數(shù)據(jù)也極為不錯(cuò)。

       具體來(lái)看，MIRASOL臨床公納入453名受試者，14%既往有過(guò)一線治療，39%有過(guò)兩線治療，47%有三線治療，對(duì)照組為化療。

       與對(duì)照組相比，Elahere末線治療卵巢癌的mOS為16.46m vs 12.75m，mPFS為5.62m vs 3.98m，ORR為42.3% vs 15.9%。

       這也意味著，Elahere以無(wú)可爭(zhēng)議的療效優(yōu)勢(shì)勝出。與此同時(shí)，Elahere相較于化療組的安全性也足夠好，三級(jí)及以上TRAE為42% vs 54%，因不良事件導(dǎo)致的停藥率為9% vs 16%。

       在這一背景下，immunogen計(jì)劃遞交正式上市申請(qǐng)，以完成從“臨時(shí)工”到“正式工”的轉(zhuǎn)變。在過(guò)去，加速批準(zhǔn)上市藥物又被下架的例子屢見(jiàn)不鮮。

       最新臨床數(shù)據(jù)的發(fā)布，也進(jìn)一步推動(dòng)了immunogen股價(jià)的上漲。5月3日，immunogen股價(jià)大漲135%。截至目前，immunogen市值已經(jīng)逼近30億美金。

       推升FRα ADC研發(fā)熱情

       Immunogen持續(xù)飆升的身價(jià)，無(wú)疑會(huì)成為FRα ADC研發(fā)熱度的風(fēng)向標(biāo)。

       一直以來(lái)，F(xiàn)Rα都是令藥企前赴后繼的靶點(diǎn)。原因不難理解，看上去，F(xiàn)Rα是一個(gè)可成藥靶點(diǎn)，值得押注。

       一方面，F(xiàn)Rα在正常組織中表達(dá)較少，但在非小細(xì)胞肺癌、間皮瘤、子宮內(nèi)膜癌等多種實(shí)體瘤中過(guò)度表達(dá)，這也意味著其或許是一個(gè)理想的成藥靶點(diǎn)。

       另一方面，F(xiàn)Rα參與了眾多癌腫的發(fā)展。根據(jù)《Oncotarget》上的一篇文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，F(xiàn)Rα在非小細(xì)胞肺癌、間皮瘤、子宮內(nèi)膜癌、上皮性卵巢癌中過(guò)表達(dá)的比例分別約為14~74%、72~100%、20~50%、76~89%。

       種種因素疊加在一起，使得FRα吸引了大量的藥企入局。只是過(guò)去理想很豐滿，現(xiàn)實(shí)很骨感。從90年代發(fā)現(xiàn)至今，F(xiàn)Rα經(jīng)歷重重挫折仍未成藥，單抗、小分子偶聯(lián)藥物研發(fā)紛紛折戟。

       好在，ADC拯救了FRα靶點(diǎn)。如今，隨著Immunogen的持續(xù)成功，也勢(shì)必會(huì)吸引更多藥企入局。畢竟，Immunogen的Elahere看起來(lái)bug不少。

       Elahere的bug之一，是患者群體較窄，只對(duì)高度表達(dá)FRα的患者有效。而這類患者只占據(jù)卵巢癌人群的35-40%，對(duì)于更多的FRα中低表達(dá)患者，Elahere束手無(wú)策。

       Elahere的bug之二，是安全性問(wèn)題。毒 性問(wèn)題是FRα藥物的隱憂，Elahere也不例外。其中，眼毒 性更是不能忽視的問(wèn)題，一名患者因視力障礙而終止治療。為了提醒人們注意這一副作用，F(xiàn)DA直接給Elahere打上了黑框警告。

       截至目前，不僅海外藥企，也包括眾多國(guó)內(nèi)藥企布局FRα ADC，比如普方生物、百奧泰等。后來(lái)者勢(shì)必希望講好me better的故事。

       誰(shuí)能成為me better？

       當(dāng)然了，me better故事并不好講。在這條看似美好的捷徑背后，一路依然充滿研發(fā)“陷阱”。對(duì)此，美國(guó)藥企Sutro想必深有感觸。

       過(guò)去，Sutro一度認(rèn)為，自己研發(fā)的FRα ADC藥物STRO-002，將會(huì)是一款me btter產(chǎn)品。

       Sutro宣稱，STRO-002的優(yōu)勢(shì)在于能夠無(wú)論FRα表達(dá)水平如何都能有效，但實(shí)際卻并非如此。

       今年1月9日，Sutro公布的STRO-002最新臨床數(shù)據(jù)顯示，41名卵巢癌患者中，在FRα中高表達(dá)（ TPS > 25%）的患者中，客觀緩解率達(dá)到38%，略高于Elahere的32%。

       但在中位持續(xù)緩解時(shí)間上，STRO-002為5.5個(gè)月，略低于Elahere的6.9個(gè)月。即便只看高表達(dá)（TPS>75%）患者，STRO-002的客觀緩解率也只有40%，優(yōu)勢(shì)并不明顯。

       在安全性方面，STRO-002雖沒(méi)有出現(xiàn)眼毒 性，但也有著屬于自己的困擾。STRO-002與 70%的嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少癥相關(guān)。

       在5.2mg/kg劑量組中，更是有一位患者因中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱而死亡。要知道中性粒細(xì)胞減少一直是惡性腫瘤治療過(guò)程中較為棘手的并發(fā)癥，這一副作用勢(shì)必也會(huì)限制STRO-002的想象空間。從安全性上，也很難說(shuō)STRO-002優(yōu)于Elahere。

       綜合來(lái)看，STRO-002更像是一個(gè)IMGN853的me too藥物，而非me better藥物。STRO-002預(yù)期走低，Sutro也因此股價(jià)持續(xù)下跌。

       說(shuō)白了，藥物的研發(fā)就像開(kāi)盲盒，理論和實(shí)際之間差了十萬(wàn)八千里。不到臨床數(shù)據(jù)出爐那一刻，一款藥物究竟是不是me better，誰(shuí)也不好說(shuō)。

       對(duì)于FRα靶點(diǎn)來(lái)說(shuō)，困難并不會(huì)因?yàn)镮mmunogen的持續(xù)成功而降低。相反，正因?yàn)榍罢叩某晒?，反而給后來(lái)者帶來(lái)更大挑戰(zhàn)。

       或許，F(xiàn)Rα ADC賽道將逐漸起風(fēng)，但對(duì)于所以藥企來(lái)說(shuō)，這不會(huì)是一次輕松的征程。