中國創(chuàng)新藥BD二十年：在荒原上織夢，蟄伏與破局

       2007年，微芯生物帶來了中國創(chuàng)新藥歷史上的第一筆BD交易，以2800萬美元將西達(dá)苯胺license out給滬亞。

       這筆license out卻讓人難言喜悅，甚至還引起了“放棄潛在國際市場，國內(nèi)知識資源流失”的爭議。

       彼時的中國創(chuàng)新藥市場還是一片荒原，在研創(chuàng)新藥一只手就能數(shù)過來。這么一個潛力股還被“賤賣”，這讓本就不富裕的中國創(chuàng)新藥雪上加霜。

       這是中國創(chuàng)新藥BD的開端。后來的幾年里，創(chuàng)新藥BD發(fā)展陷入空檔期。在不存在創(chuàng)新藥的土地上，何談創(chuàng)新藥BD？

       但是，黑暗不會一直籠罩，后來的故事，我們并不陌生。2015年，畢井泉出任食藥監(jiān)局局長，開啟了大刀闊斧的改革，再后來港股18A開放，在政策、資本的助推下，中國創(chuàng)新藥進(jìn)入前所未有的繁盛時期。

       與創(chuàng)新藥一同進(jìn)入繁榮的還有BD交易。2015年到2021年，中國創(chuàng)新藥license in在東亞地區(qū)license in交易占比從18.2%上升到43.9%，license out則從10.5%上升到46.7%。

       如今，中國已經(jīng)代替日本成為了東亞地區(qū)的BD之王，中國也從創(chuàng)新藥荒原變成了創(chuàng)新藥最富饒的土壤之一，license in與license out交易每個月都在這片土地上發(fā)生著。

       創(chuàng)新藥荒原與不存在的BD

       在中國創(chuàng)新藥BD史上，魯先平博士與他建立的微芯生物是一塊繞不開的里程碑。

       將時間拉回到1988年。彼時魯先平還在加州大學(xué)圣迭哥分校醫(yī)學(xué)院做博士后研究員，恰逢美國生命科學(xué)技術(shù)大爆發(fā)，以基因泰克為代表的新興生物制藥公司正迅速崛起。

       “發(fā)表論文、成立公司、早期研究、IPO、后期開發(fā)、被收購”，這種由風(fēng)投將一大批科學(xué)家從象牙塔拽進(jìn)藥企，形成一條從實驗室到市場的創(chuàng)新藥研發(fā)之路，對魯先平觸動頗大。

       “什么時候中國也能有自己的基因泰克就好了……”打造“中國版基因泰克”的夢想，在魯先平心中扎了根。

       2000年前后，魯先平等到了機會。中國正式加入WTO，與世界連接，中國經(jīng)濟迎來跨越式大發(fā)展，大批海外留學(xué)人員看到了中國機會，開始陸續(xù)回國。

       百濟神州的王曉東、貝達(dá)藥業(yè)的王印祥、再鼎醫(yī)藥的杜瑩等等眾多今日中國創(chuàng)新藥行業(yè)的風(fēng)云人物，都是在那一時期回到祖國的懷抱。

       魯先平也是其中一員。當(dāng)時在美國圣地亞哥一場華人聚會上，中國工程院院士程京找到了魯先平，表示自己回國創(chuàng)業(yè)，希望由魯先平領(lǐng)導(dǎo)這個新興藥企，二人一拍即合。

       2000年11月，37歲的魯先平帶著一腔熱血回國創(chuàng)業(yè)。2001年3月，微芯生物成立，致力于研發(fā)first in class藥物，打造“中國版基因泰克”。

       不過，與魯先平同期回國創(chuàng)業(yè)的好友，藥明康德創(chuàng)始人李革卻向他潑了一盆冷水，“中國的大環(huán)境不適合做創(chuàng)新藥”。

       這種打擊不無道理。彼時，在鄭筱萸主導(dǎo)下的創(chuàng)新藥發(fā)展幾乎停滯，2004年藥監(jiān)局受理了10009種藥物，幾乎都是仿制藥。在那個靠仿制藥躺著就能賺錢的時代，幾乎沒人愿意做創(chuàng)新藥。

       但魯先平認(rèn)為，在這片荒原上，first in class藥物一定會受到歡迎，自己將成為第一個吃螃蟹的人。

       事實上，當(dāng)時魯先平會有這種感受也不奇怪，因為微芯生物的確拿到了一個天胡開局。在那個融資手段匱乏的年代，微芯生物在A輪就輕松拿到了5000萬元融資，創(chuàng)下當(dāng)時中國醫(yī)藥行業(yè)的融資記錄。

       在魯先平的計劃中，后續(xù)微芯生物只要撐過臨床前研發(fā)，就可以直接登陸創(chuàng)業(yè)板在二級市場融資。

       計劃趕不上變化，資本市場的跌宕差點殺死微芯生物。2000年創(chuàng)業(yè)板本已呼之欲出，但經(jīng)過一場金融危機之后，微芯生物寄以希望的創(chuàng)業(yè)板無疾而終，第一輪投資者失去了退出通道，第二輪融資計劃也變得遙遙無期。

       對于微芯生物所處的窘境，李革曾勸魯先平不如改做CRO，畢竟在當(dāng)時做CRO還是能吃飽飯的。但作為科研人員的那股倔強，讓魯先平無法放棄初心，“我放棄美國的生活，離開家人回中國創(chuàng)業(yè)不是為了做CRO的。”

       為了找到資金給微芯生物續(xù)命，魯先平開始不斷出席各種會議，以尋找在那個年代還未曾出現(xiàn)過的創(chuàng)新藥BD交易機會。

       終于，在一次會議后，一家美國藥企滬亞對微芯生物的西達(dá)苯胺產(chǎn)生了興趣。2007年，微芯生物將“西達(dá)苯胺”的國際專利許可授權(quán)給滬亞，獲得了2800萬美元的專利許可費，這筆錢也成為支撐微芯生物活下去的關(guān)鍵。

       雖然這是中國創(chuàng)新藥的第一次license out案例，但在當(dāng)時，業(yè)界卻是怎么都說不出祝福二字。因為，這筆交易是為了謀生被迫而生，且從交易價格來看，西達(dá)苯胺也屬于“賤賣”。

       后來，魯先平在接受采訪時也曾坦言，“專利授權(quán)作為醫(yī)藥行業(yè)最 高級的商業(yè)形態(tài)，沒有人愿意在臨床前階段就進(jìn)行授權(quán)。因為那個階段的價值很低，可這也是微芯迫于無奈的選擇。”

       中國創(chuàng)新藥的BD，就此在荒原中踉蹌起步。在那個艱難的創(chuàng)新藥環(huán)境，中國創(chuàng)新藥BD起步難，前行更難。在西達(dá)苯胺之后的3年時間里，中國創(chuàng)新藥BD陷入了寂靜期。

       BD種子破土而出

       希望的種子一旦種下，就必定會有萌發(fā)之日。

       2008年金融危機之后，燈塔國的明燈漸暗，與此同時，國內(nèi)創(chuàng)新藥研發(fā)環(huán)境處在巨大的變革之中。

       政策方面，十二五規(guī)劃中明確提出“政府承諾向科學(xué)和技術(shù)領(lǐng)域投入超過3000億美元，其中的生物科技是七大支柱產(chǎn)業(yè)之一”；資本方面，2009年創(chuàng)業(yè)板終于開板，首批28家企業(yè)在創(chuàng)業(yè)板掛牌上市，其中包括6家生物醫(yī)藥企業(yè)。

       政策支持、資本助力，一些嗅覺靈敏的人，感受到大環(huán)境里發(fā)生的微妙變化。

       時間快進(jìn)到2011年，中國創(chuàng)新藥發(fā)展的轉(zhuǎn)折點終于浮現(xiàn)。一方面，經(jīng)歷了資金斷流、申報受阻等諸多波折后，貝達(dá)藥業(yè)的?？颂婺峤K于成功上市，在創(chuàng)新藥荒原孕育出了第一顆果實。這也讓不少人意識到，原來中國藥企也是可以做創(chuàng)新藥的。

       另一方面，2010年中國創(chuàng)投迎來重要的一年。大批投資人下場，投資的觸手從互聯(lián)網(wǎng)領(lǐng)域，伸到了創(chuàng)新藥領(lǐng)域。一大批日后將影響整個中國創(chuàng)新藥發(fā)展的藥企，開始在這個時間點成立，比如，2011年信達(dá)生物、百濟神州成立。

       沉寂已久的創(chuàng)新藥BD，也再次傳來消息。2011年，和記黃埔以2000萬美元首付款，最高1.2億美元里程碑款，將c-Met抑制劑沃利替尼授權(quán)給阿斯利康。

       中國創(chuàng)新藥的BD歷史，開始翻開新的一頁。然而，license ou模式成了配角，偶爾發(fā)生數(shù)額也不算大，license in模式才是這段歷史中的主角。

       提到license in模式，必然繞不開領(lǐng)路人再鼎醫(yī)藥。2014年，杜瑩創(chuàng)辦了再鼎醫(yī)藥。

       在海外工作數(shù)年的杜瑩深諳創(chuàng)新藥研發(fā)規(guī)則，她意識到在中國的創(chuàng)新藥荒原上，license in模式存在著巨大的機會。據(jù)公開資料，拿到成立后的首輪融資后，再鼎醫(yī)藥一年多就引進(jìn)了5款海外頂級藥品，2015年后引進(jìn)交易數(shù)量高達(dá)14起。

       除了敏銳的眼光，再鼎醫(yī)藥生時恰逢盛世。2015年，畢井泉就任食藥監(jiān)系統(tǒng)一把手，開啟了一系列大刀闊斧的改革。產(chǎn)業(yè)政策調(diào)整為中國創(chuàng)新藥發(fā)展，鋪造了一條全新道路。

       依托l(wèi)icense in模式，再鼎醫(yī)藥先后在美國、中國香港上市，巔峰時期再鼎醫(yī)藥市值一度超越騰訊突破千億港元。再鼎醫(yī)藥的成功也讓國內(nèi)不少傳統(tǒng)藥企知道了，原來創(chuàng)新藥領(lǐng)域不僅只有“十年十億美元”，這一條九死一生的藥物研發(fā)之路。

       一時間，license in入局者開始與日俱增。據(jù)美柏醫(yī)健數(shù)據(jù)，中國license in數(shù)量自2016年起每年持續(xù)增加，2021年license in案例創(chuàng)歷史新高，達(dá)到133例。

       不過，入局者們似乎忽略了一個事實。以再鼎醫(yī)藥為代表的創(chuàng)新藥企們能夠依靠license in模式起家，不僅是因為自身的努力，更是因為彼時我國創(chuàng)新藥正處于從無到有的轉(zhuǎn)型期。

       2014年再鼎醫(yī)藥成立時，中國的新藥審批環(huán)境和今天有很大不同，一個產(chǎn)品可能要5~7年才能獲批上市，那個時候憑借license in能夠快速搶占中美創(chuàng)新藥上市的時間差窗口。

       但對于大部分姍姍來遲的玩家來說，license in模式的想象空間已經(jīng)衰退。2017年，我國正式加入ICH，國內(nèi)外審評審批的臨床試驗數(shù)據(jù)全球互認(rèn)，直接加速進(jìn)口創(chuàng)新藥進(jìn)入中國市場，國內(nèi)藥企快速跟進(jìn)的“窗口期”也隨之不復(fù)存在。

       同時，在眾多藥企蜂擁而入的情況下，license in價格水漲船高。同樣的一款藥物，四五年前的價格和當(dāng)前的價格，足足差了三四倍。

       在這樣的背景下，投資者不再被license in的故事所打動。反映在股價上，過去那批以license in為核心模式的藥企，如今市值基本上都已經(jīng)腳斬。

       那些想要靠license in闖關(guān)IPO的創(chuàng)新藥企，也被監(jiān)管拒之門外。2021年9月17日，科創(chuàng)板拒絕了以license in模式為主的海和藥物的二次IPO。后續(xù)，還有新通藥物、盛諾基醫(yī)藥接連遭拒。

       核心原因均在于，這些依賴于 license-in模式的藥企，未能充分證明自己具備真正的“自主研發(fā)創(chuàng)新力”。

       冷水澆下來。既然license in模式無法成為上市加速器，那么，以上市為目的的藥企對license in交易的需求自然降溫。2022年，跨境license in交易數(shù)量首次出現(xiàn)大幅下降，僅為80例。

       License in含金量快速貶值后，大家開始期待創(chuàng)新藥企將自研產(chǎn)品變現(xiàn)的故事。于是，license out的呼聲高漲起來。

       從引進(jìn)來到走出去

       2020年，注定寫進(jìn)中國制藥業(yè)歷史。

       在行業(yè)深刻變革與政策不斷演化的大背景下，中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)被推到一個波瀾壯闊的大航海時代入口——創(chuàng)新藥出海。

       從對外授權(quán)數(shù)量來看，2020年堪稱國內(nèi)創(chuàng)新藥license out爆發(fā)元年。2007年至2020年，license out一共交易100筆，其中僅2020年一年的交易量就達(dá)到67筆，超越往年之和，占13年來總和的67%。

       不僅僅是在數(shù)量上，在質(zhì)量方面，中國創(chuàng)新藥的license out也得到了質(zhì)的提升。2020年以前，中國創(chuàng)新藥license out的數(shù)額較小，合作對象名氣也大都籍籍無名。

       當(dāng)年，主打跟隨戰(zhàn)略的國內(nèi)藥企，幾乎沒有一款產(chǎn)品能入得了海外大藥企的法眼。但2020年情況發(fā)生改變，不僅license out的金額越來越大，交易對象也變成了赫赫有名的大藥企。

       以2020年具有代表性的license out來說。12月，天境生物將具有best in class潛力的CD47單抗，以1.8億美元首付款，最高19.4億美元的總交易額，授權(quán)給艾伯維。

       很多年沒有變化的中國license out的排行榜被刷新，天境生物坐上了王座。國產(chǎn)創(chuàng)新藥昂首挺胸走了出去，這些license out交易，既帶著明顯的國產(chǎn)創(chuàng)新藥標(biāo)簽，又承載著沉重的期待。

       作為全球生物醫(yī)藥領(lǐng)域的后進(jìn)者，我們過去長期處于且未來相當(dāng)長時間仍將處于追趕姿態(tài)，因而市場對于license out有著天然的追崇，創(chuàng)新藥出海也一度成了最好講的故事。

       于是，國產(chǎn)創(chuàng)新藥license out以摧枯拉朽之勢蔓延。

       2021年，中國創(chuàng)新藥出海更頻繁，license out排行榜的刷新速度，從以年為計時單位，進(jìn)化到以月為單位。

       距離天境生物刷榜不到一個月時間，百濟神州再度改寫license out榜單。2021年1月，諾華以6.5億美元首付款，15.5億美元里程碑引進(jìn)百濟神州的替雷利珠，成為當(dāng)時最大的一筆中國license out交易。

       即便是在2022年的生物制藥寒冬下，中國創(chuàng)新藥license out的腳步也未曾停下。據(jù)不完全統(tǒng)計，截至2022年12月22日，國內(nèi)藥企至少達(dá)成46項跨境license out交易。

       其中，康方生物憑借一款first in class PD-1/VE GF雙抗，獲得Summit公司的5億美元首付款，交易總金額有望達(dá)50億美元，再次刷新license out交易記錄。

       尤其是在ADC藥物的license out上，國內(nèi)玩家更是輸出主力。在DS-8201引領(lǐng)的ADC浪潮中，眾多國內(nèi)藥企對ADC實現(xiàn)了全靶點的覆蓋、技術(shù)的跟隨，也創(chuàng)造了眾多的license out案例。

       License out的主體也不只局限于biotech。2022年7月，石藥集團(tuán)子公司巨石生物，以11.95億元的價格將一款A(yù)DC藥授權(quán)給美國藥企Elevation。這也意味著，license out已經(jīng)變?yōu)閎iotech和bigpharma共同參與的盛宴。

       由此而來的一個問題，該如何評價中國藥企的對外授權(quán)合作呢？

       除了數(shù)量、金額這些最顯而易見的變化趨勢，不難發(fā)現(xiàn)，已經(jīng)有產(chǎn)品有希望參與到全球FIC/BIC競爭中。這意味著，中國創(chuàng)新藥產(chǎn)品的競爭力和交易水平都在肉眼可見地走向成熟。

       而這場盛宴爆發(fā)背后，創(chuàng)新藥BD的主角由license in到license out，看起來是時代的巧合，實際是技術(shù)發(fā)展的必然。

       過去20年多年間，中國制藥業(yè)從仿制藥起步，逐步從me too/me better藥物進(jìn)化，最終到best in class藥物乃至first in class藥物，多年的技術(shù)積累最終帶來了license out的井噴。

       不過，物以稀為貴。如今license out已經(jīng)變得稀松平常，人們對license out的要求也逐漸提高。從最開始只要有l(wèi)icense out，到后來license out首付款要高，再到license out的對象最好是有頭有臉的大藥企。

       以至于當(dāng)康方生物50億美元license out塵埃落定時，投資者第一反應(yīng)不是歡呼雀躍而是質(zhì)疑：sumnit是誰？這家名不見經(jīng)傳的Biotech能不能付得起5億美元首付款？這場交易是不是空頭支票？最終，summit如期交付首付款，市場對這筆交易的質(zhì)疑也化作泡影。

       我們不排除，海外藥企在引進(jìn)中國創(chuàng)新藥背后也可能有著各種盤算，比如趁著想要撿漏中國優(yōu)質(zhì)資產(chǎn)，或是權(quán)當(dāng)進(jìn)行風(fēng)險投資。

       但不可否認(rèn)，從2011年首 個國產(chǎn)創(chuàng)新藥貝達(dá)替尼上市至今，中國創(chuàng)新藥一直在不斷成長，從me too到me better再到BIC藥物，中國創(chuàng)新藥在全球創(chuàng)新藥中所占據(jù)的比重越來越高。

       未完待續(xù)的故事

       過去20年，我們相信了一件事，創(chuàng)新改變一切。

       從第一款me too藥物?？颂婺岬墨@批上市，到傳奇生物的best in class CAR-T藥物西達(dá)基奧侖賽成功在美國上市，再到康方生物的first in class藥物AK 112高價license out。

       20年間，資本的進(jìn)入、政策的支持和無數(shù)藥企的起落浮沉相交織，最終才在今天，為中國創(chuàng)新藥企換來了一個坐上牌桌的機會。

       相比BD本身，我們更應(yīng)該看到，這些交易背后生態(tài)性的變化。當(dāng)下，跨國大藥企在中國淘金，license in/out交易本身是中國創(chuàng)新藥發(fā)展進(jìn)步的體現(xiàn)，交易對象從百濟神州、信達(dá)生物到恒瑞醫(yī)藥、復(fù)星醫(yī)藥、中生制藥、石藥集團(tuán)、科倫藥業(yè)到天境生物、傳奇生物、康方生物、榮昌生物……新老勢力，大大小小。

       當(dāng)然，BD這門古老的業(yè)務(wù)，有它的發(fā)展軌跡。在創(chuàng)新藥發(fā)展的下半場，或許我們將見證license in/out變得少而精，但它仍將發(fā)揮不可替代作用；也可能見證越來越多l(xiāng)icense in/out的失敗、合作終止。

       實際上，這也是創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)成熟的標(biāo)志之一。當(dāng)市場不再沉迷金額、速度，真正應(yīng)該關(guān)注、期待的是，BD帶來的良性循環(huán)，藥企自身能力決定了交易走向，而交易后又反過來給藥企提供增量價值。

       不可否認(rèn)，中國創(chuàng)新藥還有著這樣或那樣的不足。但在短短20年中，中國創(chuàng)新藥就能發(fā)展至此已實屬難得。

       在更遠(yuǎn)的未來，中國創(chuàng)新藥的發(fā)展之路仍然漫長。而創(chuàng)新藥BD作為一個與創(chuàng)新藥發(fā)展高度綁定的行業(yè)，也會隨著創(chuàng)新藥的不斷發(fā)展而走向成熟。

       這是過去20年中國創(chuàng)新藥BD的故事，也將是未來20年的起點。正如美國歷史學(xué)家弗里茨·斯特恩所說的：

       一代人種下風(fēng)，而下一代人將收獲風(fēng)暴。