2023年4月14-19日，2023年美國癌癥研究協(xié)會(huì)年會(huì)（AACR）在佛羅里達(dá)州奧蘭多如期召開。作為美國腫瘤學(xué)界最盛大的多學(xué)科會(huì)議，AACR匯集前沿研究成果，以學(xué)術(shù)突破和早研進(jìn)展為產(chǎn)學(xué)研各界帶來啟發(fā)。
來自全球不同國家地區(qū)的眾多藥企紛紛亮相AACR，展示了自家臨床早期和臨床前研發(fā)的進(jìn)展。
再生元，一個(gè)創(chuàng)新藥行業(yè)中的標(biāo)桿，集研發(fā)能力、BD能力、臨床推進(jìn)能力、銷售能力、企業(yè)文化、發(fā)展空間等全方位發(fā)力的美國藥企，也在這場會(huì)議上公布了自家抗BCMA產(chǎn)品的相關(guān)數(shù)據(jù)。
Linvoseltamab受創(chuàng)后
低調(diào)研發(fā)REGN5459
Linvoseltamab是再生元BCMA（B 細(xì)胞表面成熟抗原）主打產(chǎn)品，但因其毒 性問題使得再生元在T細(xì)胞銜接蛋白（T-cell engager）方面的努力“付諸東流”，其多發(fā)性骨髓瘤研發(fā)在療效方面幾乎沒有突出表現(xiàn)。
但再生元并沒有放棄。
在經(jīng)歷linvoseltamab（REGN5458）表現(xiàn)不盡如意后，再生元將希望傾斜于別的產(chǎn)品-REGN5459。
近日，再生元披露了REGN5459的相關(guān)數(shù)據(jù)，這是一款再生元一直在悄悄開發(fā)的抗BCMA產(chǎn)品，再生元希望REGN5459能彌補(bǔ)Linvoseltamab帶來的低迷表現(xiàn)。
再生元稱REGN5459毒 性有望得到大幅改善還需驗(yàn)證，但近日在AACR 2023上公布的一項(xiàng)首次人體研究結(jié)果表明，REGN5459的療效可能優(yōu)于linvo。然而，很難忽視的是，在該研究試驗(yàn)項(xiàng)目推薦的2期劑量下，其療效似乎超過了強(qiáng)生公司獲批的Tecvayli，甚至可能接近Car-T療法的療效。
去年10月，Tecvayli獲批用于多發(fā)性骨髓瘤五線治療，其總有效率和CR分別為62%和31%。值得注意的是，Tecvayli攜帶有細(xì)胞因子釋放綜合征和神經(jīng)毒 性的黑框警告（boxed warning），其包裝標(biāo)簽上標(biāo)注的嚴(yán)重不良反應(yīng)率為54%。
在linvo的2期推薦劑量下，ORR和CR分別為64%和24%，并伴隨有6%的感染致死率。
在再生元近期透露的一項(xiàng)REGN5459 1/2期試驗(yàn)中，在至少四線治療患者中已經(jīng)成功產(chǎn)生了相似的療效。所有43名患者的ORR和CR分別為65%和33%。
在此背景下，包括再生元在內(nèi)的多家集團(tuán)公司在去年的Ash（美國血液年會(huì)）會(huì)議上展示了各自的抗BCMA T細(xì)胞銜接蛋白產(chǎn)品，但均表現(xiàn)平平。
REGN5459靠療效制勝
REGN5458使用再生元專有的“人抗體小鼠”技術(shù)（VelocImmune?）和“全長雙特異性抗體”平臺（VelociBiTM）構(gòu)建，旨在與天然人體抗體非常相似。
印第安納大學(xué)西蒙癌癥中心的Attaya Suvannasankha表示，REGN5459的設(shè)計(jì)思路為降低細(xì)胞因子釋放率，但該設(shè)計(jì)效果能否在臨床上體現(xiàn)出來仍是未知數(shù)。
試驗(yàn)結(jié)果表明，54%患者發(fā)生了細(xì)胞因子釋放，但僅有5%發(fā)生3級細(xì)胞因子釋放，未發(fā)生4級或5級細(xì)胞因子釋放。僅有一名患者出現(xiàn)神經(jīng)毒 性，嚴(yán)重程度為2級。相比之下，在Ash會(huì)議上公布的linvoseltamab導(dǎo)致的細(xì)胞因子釋放發(fā)生率為44%（3級發(fā)生率為1%，4級發(fā)生率為0），嚴(yán)重神經(jīng)毒 性發(fā)生率為1%。
因此，在跨試驗(yàn)的基礎(chǔ)上很難體現(xiàn)出有意義的優(yōu)勢，盡管Suvannasankha表示，REGN5459還采用了最高劑量遞增給藥方案，因此發(fā)生的所有細(xì)胞因子釋放事件嚴(yán)重程度（最高劑量下發(fā)生率為81%）均為1級或2級。
而REGN5459的不良事件不單單只有細(xì)胞因子釋放。
linvoseltamab面臨一個(gè)主要不良事件是感染，54%的患者出現(xiàn)了感染，并導(dǎo)致14人死亡（占治療人群的6%）。而在REGN5459試驗(yàn)中，63%的患者出現(xiàn)了感染，并有2人死亡（5%），其中一人死于新冠病毒，一人死于肺炎。從以上數(shù)據(jù)可以看出，相較于linvoseltamab，REGN5459的感染發(fā)生率稍高，死亡率基本持平。
表1：Linvoseltamab與REGN5459臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)比較
注：*200mg IV， 58 例患者；**480-900mg IV，21 例患者。
資料來源：Ash & AACR
因此，REGN5459的主要優(yōu)勢也許不是安全性，主打的就是增加療效。Suvannasankha強(qiáng)調(diào)了最高靜脈注 射劑量的ORR可達(dá)91%，其中21名患者中的CR可達(dá)38%。
顯然，這種療效還需要在更大體量的患者中進(jìn)行驗(yàn)證，但從表面上看，REGN5459看起來比Tecvayli要好，與J&J/Legend公司上市的Car-T療法Carvykti產(chǎn)生的98%ORR和78%完全緩解率相差不大。
結(jié) 語
因不可預(yù)知的毒 性問題，linvoseltamab臨床表現(xiàn)火候不足，REGN5459或許對再生元來說是一份新的希望。但正如再生元的其他T細(xì)胞銜接蛋白的表現(xiàn)一樣，盡管對用藥方案進(jìn)行了調(diào)整，但毒 性仍是一個(gè)主要掣肘。也許，再生元下一步研發(fā)計(jì)劃中的重點(diǎn)會(huì)是加大馬力攻克毒 性這個(gè)難題，也希望REGN5459試驗(yàn)?zāi)墚a(chǎn)生更多積極的數(shù)據(jù)，打消業(yè)界對REGN5459的顧慮。
參考資料：AACR 2023 – Regeneron tries again in multiple myeloma | Evaluate
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