再次！勃林格殷格翰罕見(jiàn)皮膚病新藥圣利卓?獲CDE突破性療法認(rèn)定

       本文重點(diǎn)

•        圣利卓®（通用名：佩索利單抗注射液）擬定新適應(yīng)癥獲得中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）藥品審評(píng)中心（CDE）突破性療法認(rèn)定，用于預(yù)防泛發(fā)性膿皰型銀屑病發(fā)作
•        突破性療法認(rèn)定基于EFFISAYIL®2臨床試驗(yàn)，試驗(yàn)結(jié)果顯示，圣利卓®能顯著預(yù)防泛發(fā)性膿皰型銀屑病（GPP）發(fā)作長(zhǎng)達(dá)48周[1],[2]
•        泛發(fā)性膿皰型銀屑?。℅PP）是一種罕見(jiàn)的、復(fù)發(fā)性或持續(xù)發(fā)作的皮膚疾病[3],[4]，其發(fā)作可導(dǎo)致住院并可能發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥危及生命，包括心力衰竭、腎衰竭和敗血癥，而疾病發(fā)作的不可預(yù)測(cè)性和嚴(yán)重程度極大地影響了患者的生活質(zhì)量[5],[6]

       2023年4月19日，勃林格殷格翰宣布，中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）藥品審評(píng)中心（CDE）授予公司罕見(jiàn)皮膚病創(chuàng)新靶向生物制劑圣利卓®（通用名：佩索利單抗注射液）擬定新適應(yīng)癥突破性療法認(rèn)定，用于預(yù)防泛發(fā)性膿皰型銀屑?。℅eneralized Pustular Psoriasis，GPP）發(fā)作。此前，圣利卓®在中國(guó)已獲批用于治療成人GPP發(fā)作，該適應(yīng)癥獲批前曾獲得CDE突破性療法認(rèn)定和優(yōu)先審評(píng)審批資格。

       泛發(fā)性膿皰型銀屑?。℅PP）是一種罕見(jiàn)的、復(fù)發(fā)性或持續(xù)發(fā)作的皮膚疾病[3],[4]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在中國(guó)約100,000人中有1～2人患GPP，約計(jì)2萬(wàn)名GPP患者[7]。其臨床表現(xiàn)為患者皮膚會(huì)廣泛爆發(fā)充滿膿液的水泡（膿皰），并有痛感，而且可能伴發(fā)高熱等全身癥狀。GPP可反復(fù)發(fā)作，也可呈持續(xù)性發(fā)病[8]，其發(fā)作可導(dǎo)致住院并可能發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥危及生命，包括心力衰竭、腎衰竭和敗血癥，而疾病發(fā)作的不可預(yù)測(cè)性和嚴(yán)重程度極大地影響了患者的生活質(zhì)量[5],[6]。因此患者迫切需要可以預(yù)防GPP發(fā)作且具有安全性的療法。

       圣利卓®是一款新型人源化選擇性抗體，可阻斷白介素-36受體（IL-36R）的激活。IL-36通路是免疫系統(tǒng)內(nèi)的一種信號(hào)通路，已被證明與GPP等多種自身炎癥性疾病的發(fā)病機(jī)制有關(guān)[5],[9],[10]。圣利卓®通過(guò)與IL-36受體結(jié)合，阻斷IL-36產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)，從而抑制GPP的炎癥信號(hào)通路。

       此次突破性療法認(rèn)定是基于圣利卓®關(guān)鍵性EFFISAYIL®2臨床試驗(yàn)，試驗(yàn)旨在評(píng)價(jià)圣利卓®與安慰劑相比在具有GPP病史的患者中預(yù)防GPP發(fā)作的有效性和安全性。試驗(yàn)達(dá)到其主要和關(guān)鍵次要終點(diǎn)，研究結(jié)果顯示圣利卓®能顯著預(yù)防GPP發(fā)作長(zhǎng)達(dá)48周[1],[2]，其安全性數(shù)據(jù)與此前圣利卓®開(kāi)展的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)呈現(xiàn)一致性。該臨床試驗(yàn)的完整數(shù)據(jù)結(jié)果將于7月初在2023年第25屆世界皮膚病學(xué)大會(huì)上公布。

       勃林格殷格翰中國(guó)醫(yī)學(xué)和研發(fā)負(fù)責(zé)人張維博士表示："此次獲得突破性療法認(rèn)定是圣利卓®開(kāi)發(fā)過(guò)程中又一個(gè)重要里程碑，這也是國(guó)家藥品監(jiān)管總局對(duì)這款罕見(jiàn)皮膚病創(chuàng)新藥臨床價(jià)值的認(rèn)可。得益于公司‘中國(guó)關(guān)鍵’戰(zhàn)略的實(shí)施，中國(guó)同步參與了圣利卓®全球II期臨床試驗(yàn)，這使得圣利卓®在中國(guó)的開(kāi)發(fā)速度與全球同步。我們預(yù)計(jì)將于今年上半年遞交新適應(yīng)癥上市申請(qǐng)，并繼續(xù)與相關(guān)部門保持緊密合作，推動(dòng)該適應(yīng)癥早日獲批，幫助GPP患者預(yù)防發(fā)作并進(jìn)一步提高他們的生活質(zhì)量。"

       圣利卓®目前還被開(kāi)發(fā)用于其他IL-36介導(dǎo)的皮膚疾病[11]，為更多的皮膚病患者提供新的臨床治療選擇。       

       關(guān)于EFFISAYIL臨床試驗(yàn)項(xiàng)目

•        EFFISAYIL 1：使用佩索利單抗治療GPP發(fā)作顯示出快速的膿皰和皮損清除，療效長(zhǎng)達(dá)12周[12]?；谶@一研究結(jié)果，佩索利單抗在包括美國(guó)、日本、中國(guó)大陸和歐盟等多個(gè)國(guó)家成為首 個(gè)獲批專門針對(duì)成人GPP發(fā)作的療法[13],[14]。
•        EFFISAYIL 2：一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的IIb期臨床研究，評(píng)估將皮下（SC）注射佩索利單抗作為維持治療，在青少年和成人中預(yù)防GPP發(fā)作和持續(xù)控制 GPP 癥狀的有效性和安全性[1],[2]。
•        EFFISAYIL ON：評(píng)估佩索利單抗在參與過(guò)此前佩索利單抗臨床試驗(yàn)的GPP患者中的長(zhǎng)期安全性和有效性[15]。

       關(guān)于圣利卓®

       圣利卓（佩索利單抗）是一款新型人源化選擇性抗體，可阻斷白介素-36受體 (IL-36R)的激活。IL-36通路是免疫系統(tǒng)內(nèi)的一種信號(hào)通路，已被證明與GPP等多種自身炎癥性疾病的發(fā)病機(jī)制有關(guān)[5],[10],[16]。佩索利單抗已獲得包括美國(guó)、日本、中國(guó)大陸和歐盟等多國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)，用于治療成人GPP發(fā)作。

       關(guān)于泛發(fā)性膿皰型銀屑?。℅PP）

       GPP是一種罕見(jiàn)的、異質(zhì)性的、可危及生命的嗜中性粒細(xì)胞性皮膚病，臨床上與斑塊狀銀屑病不同[5],[8]。GPP是由中性粒細(xì)胞（一種白細(xì)胞）在皮膚中積聚引起的，會(huì)在全身廣泛爆發(fā)疼痛性的無(wú)菌性膿皰[5],[8]。GPP患者的臨床病程各不相同，有些患者可反復(fù)發(fā)作，而另一些患者則表現(xiàn)為疾病持續(xù)存在且間歇性發(fā)作[8]。雖然GPP發(fā)作的嚴(yán)重程度各不相同，但若不及時(shí)治療，可能會(huì)出現(xiàn)敗血癥和多系統(tǒng)器官衰竭等并發(fā)癥，可能會(huì)危及生命[5]。這種慢性全身性疾病會(huì)對(duì)患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生重大影響，并增加醫(yī)療負(fù)擔(dān)[17]。GPP在不同區(qū)域的患病率各不相同，女性患者多于男性患者[5],[17],[18],[19],[20]。對(duì)于能夠快速解決GPP發(fā)作癥狀并能預(yù)防復(fù)發(fā)，且具有可接受的安全性的療法存在著高度未滿足的需求[4],[21]。

       GPP的發(fā)作可導(dǎo)致住院并可能發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥，包括心力衰竭、腎衰竭和敗血癥，而疾病發(fā)作的不可預(yù)測(cè)性和嚴(yán)重程度極大地影響了患者的生活質(zhì)量[5],[21]。

       [1] Morita A, Choon SE, Bachelez H et al. Design of EffisayilTM 2: A randomized, double-blind, placebo-controlled study of spesolimab in preventing flares in patients with generalized pustular psoriasis. Dermatol Ther (Heidelb) (2023) 13:347–359.

       [2] A study to test whether BI 655130 (spesolimab) prevents flare-ups in patients with generalized pustular psoriasis. www.clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT04399837®term=Boehringer. Last accessed January 2023.

       [3] Kharawala S, et al. The clinical, humanistic, and economic burden of generalized pustular psoriasis: a structured review. Exp Rev Clin Immunol. 2020;16(3):239-252

       [4] Bachelez, H. Pustular psoriasis: the dawn of a new era. Acta Derm Venereol. 2020;100(3):adv000343

       [5] Crowley JJ, et al. A brief guide to pustular psoriasis for primary care providers, Postgraduate Medicine. 2021;133(3):330-344.

       [6] Puig L, Choon SE, Gottlieb AB, et al. Generalized pustular psoriasis: a global Delphi consensus on clinical course, diagnosis, treatment goals, and disease management. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2023 Jan 6. doi: 10.1111/jdv.18851.

       [7] 《我國(guó)泛發(fā)性膿皰型銀屑病的患病率和疾病負(fù)擔(dān)調(diào)查：一項(xiàng)基于全國(guó)2012-2016年城鎮(zhèn)醫(yī)療保險(xiǎn)數(shù)據(jù)的估算》，中華醫(yī)學(xué)會(huì)第二十七次全國(guó)皮膚性病學(xué)學(xué)術(shù)年會(huì)，2021年6月

       [8] Navarini AA, et al. European consensus statement on phenotypes of pustular psoriasis. JEADV. 2017;31:1792-1799.

       [9] Furue K, et al. Highlighting Interleukin-36 Signalling in plaque psoriasis and pustular psoriasis. Acta Derm Venereol. 2018;98:5–13.

       [10] Bachelez H, et al. Inhibition of the Interleukin-36 Pathway for the Treatment of Generalized Pustular Psoriasis. N Engl J Med. 2019; 380:981-983.

       [11] A study to test whether spesolimab helps people with a skin disease called hidradenitis suppurativa. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04762277.January 2023.

       [12] Bachelez H et al. Trial of spesolimab for generalized pustular psoriasis. NEJM. 2021;385:2431-40.

       [13] Federal Drug Administration. New Drug Approvals for 2022. Available at: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2022/761244s000lbl.pdf. Accessed January 2023.

       [14] EC approval statement (data on file).

       [15] Effisayil ON: An open-label, long term extension study to assess the safety and efficacy of spesolimab treatment in patients with generalized pustular psoriasis (GPP). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03886246®term=Effisayil&draw=2&rank=1. Last accessed January 2023.

       [16] Furue K, et al. Highlighting Interleukin-36 Signalling in plaque psoriasis and pustular psoriasis. Acta Derm Venereol. 2018;98:5–13

       [17] Hanna M, et al. Economic burden of generalized pustular psoriasis and palmoplantar pustulosis in the United States. Curr Med Res Opin. 2021. 37(5):735-742.

       [18] Augey F, et al. Generalized pustular psoriasis (Zumbusch): a French epidemiological survey. Eur J Derm. 2006; 16(6):669-673.

       [19] Ohkawara A et al. Generalized pustular psoriasis in Japan: two distinct groups formed by differences in symptoms and genetic background. Acta Derm Venereol. 1996 Jan;76(1):68–71.

       [20] Jin H, et al. Clinical features and course of generalized pustular psoriasis in Korea. J Dermatol. 2015; 42(7):674-678.

       [21] Puig L, Choon SE, Gottlieb AB, et al. Generalized pustular psoriasis: a global Delphi consensus on clinical course, diagnosis, treatment goals, and disease management. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2023 Jan 6. doi: 10.1111/jdv.18851.